Informationen über multimodale Therapien

Die multimodale Therapie colorektaler Lebermetastasen

Anatomie der Leber

Die klassische topographische Anatomie teilt die Leber in einen rechten und einen linken Leberlappen. Basis einer effizienten und komplikationsarmen chirurgischen Therapie ist diese Einteilung nach Couinaud. Diese geht von der Pfortader aus, welche sich, begleitet von der A. hepatica und dem Ductus hepaticus, im Leberhilus aufzweigt und die Leber somit in 2 funktionell unabhängige Leberhälften teilt. Bei Ligatur einer der beiden Seitenäste ergibt sich eine ischämische Demarkationslinie, welche zwischen V. cava inferior und Gallenblase verläuft. Intrahepatisch werden rechter und linker Leberlappen in Segmente unterteilt, wobei jedes Segment von V. portae, A. hepatica, und Gallengang versorgt wird. Jeder Ast der Pfortader hat sein eigenes Versorgungsgebiet, welches einem Lebersegment entspricht. Entsprechend den extra- und intrahepatischen Aufzweigungen der Pfortader ergeben sich somit 8 Segmente.

Segmenteinteilung nach Couinaud

Der rechte Leberlappen besteht aus den Segmenten V-VIII, die linke Leber aus den Segmenten I-IV. Das Lig. falciforme und das Lig. teres grenzen das Segment IV von den Segmenten II und Ill ab.

Jedes Lebersegment ist hinsichtlich Blutzufuhr und Galleabfluss von den anderen Segmenten völlig unabhängig und kann, ohne die Funktion der restlichen Leber zu gefährden, operativ entfernt werden. Der venöse Abfluss aus der Leber erfolgt über die Venae hepaticae, welche zwerchfellnah in die V. cava inferior münden.

Bildgebende Diagnostik

Für die bildgebende Diagnostik der Metastasen in der Leber stehen heute eine Reihe von Verfahren zur Verfügung. Die Leistungsfähigkeit der Methoden überlappen sich teilweise, sodass eine gewisse Ergänzung der einzelnen Methoden entsteht. Zur Basisdiagnostik zum Nachweis von Lebermetastasen werden die Sonographie sowie die Computertomographie des Abdomens eingesetzt. Die Magnetresonanz-tomographie, Szintigraphie, Positron-enemissions-tomographie und die Angiographie sind speziellen Indikationen vorbehalten.

Sonographie

Den Vorteil der Sonographie entgegen allen anderen bildgebenden Verfahren bildet die Möglichkeit einer dynamischen Untersuchung, da die Abbildungsebenen der Leber beliebig gewählt und zeitlich unabhängig hergestellt werden können. Ferner gibt es für die Durchführung eines Ultraschalls keine patientenbezogenen Kontraindikationen. Verbesserungen im Nachweis von Lebermetastasen mittels Ultraschall werden durch den konsequenten Einsatz der Farbdopplersonographie erreicht.

Computertomographie

Die sequenzielle Computertomographie ist heute von dem Spiral-CT mit überlappender Schichtrekonstruktion abgelöst worden. Dieses erlaubt eine lückenlose Organdarstellung und infolge der kurzen Scanzeit eine optimale Ausnutzung des Kontrastmittelbolus. Darüber hinaus werden dreidimensionale Rekonstruktionen möglich. Nachteil ist hier jedoch weiterhin die nicht unerhebliche Strahlenbelastung.

Magnetresonanztomographie

Die MRT ist hinsichtlich der Detektion von Leberläsionen der CT weitgehend äquivalent. Die Standarduntersuchung beinhaltet T1-gewichtete Sequenzen (hohe Detailauflösung) für die Darstellung des normalen Lebergewebes und T2-gewichtete Sequenzen (hohe Kontrastauflösung) für den Nachweis von Läsionen.

Labordiagnstik

Tumormarker

In einem hohen Prozentsatz ist bei Lebermetastasen des colorektalen Karzinoms die Bestimmung eines Tumormarkers möglich. Dabei korreliert die Höhe des Markers nicht mit der Ausdehnung des Befalls der Leber; seine Bedeutung liegt vielmehr in seiner Stellung als Verlaufsparameter der Tumorerkrankung. Hier kann ein Anstieg Hinweis auf ein Tumorrezidiv oder einen Progress der Erkrankung geben. Darüber hinaus wird die Normalisierung eines präoperativ erhöhten CEA-Spiegels nach kurativer Resektion als prognostisch günstiger Parameter angesehen.

Interventionelle Diagnostik

Biopsie

Eine perkutane Biopsie zur histologischen Sicherung von Lebermetastasen ist nur dann erforderlich, wenn Zweifel an der Genese der Metastasen besteht. So kann eine sicher Abgrenzung zu gutartigen Tumoren in der Leber bzw. zu Tumorformationen anderer Genese erzielt werden

Laparoskopie

Aufgrund der Invasivität des Verfahrens sowie häufig bestehender Adhäsionen nach intraabdominaler Voroperation ist die breite Anwendung dieses Verfahrens eingeschränkt. Eine Indikation besteht jedoch zum Ausschluss einer gleichzeitig bestehenden Peritonealkarzinose bzw. von weiteren extrahepatischen Tumorformationen

Therapieoptionen

Operation von Lebermetastasen

Operationsvorbereitung

Präoperativ ist die Ausführung eines CT oder Kernspinntomogramm auszuführen. Nur damit lässt sich die Resektablität der Tumorformationen sicher erkennen bzw. das Ausmaß des Eingriffs festlegen. Zur Beurteilung der Leberfunktion ist neben der Bestimmung von Cholinesterase, Albumin, Transaminasen und Bilirubin die Analyse des Gerinnungsstatus notwendig. Der Stellenwert funktioneller Lebertests ist bisher eher gering. Die präoperative Vorbereitung hat die Korrektur bestehender Anämien und metabolischer Entgleisungen als Ziel.
Neben den obligaten Standarduntersuchungen Röntgenthorax, EKG und Blutgasanalyse ist insbesondere bei multimorbiden oder älteren Patienten eine intensivierte kardiale Diagnostik und eine Lungenfunktionsanalyse auszuführen.

Operativer Zugang

Den Standardzugang für die Leberresektion bildet die mediane Oberbauch-laparotomie Die Lagerung des Patienten erfolgt auf dem Rücken mit Anlage einer Wärmematte. Der Oberkörper wird leicht überstreckt. Die Desinfektion schließt den gesamten ventro-lateralen Thorax und das Abdomen bis in Höhe der Symphyse ein. So wird eine Schnitterweiterung in Form einer lateralen oder sternalen Thorakotomie möglich.
Nach Eröffnung des Abdomens schließt sich die Exploration an. Hier ist besonderes Augenmerk auf den Ausschluss eines lokoregionären Tumorrezidivs sowie Lymphknoten- und extrahepatischer Organmetastasen zu legen. Eine suffiziente Beurteilung der Leber wird erst nach kompletter Mobilisation beider Leberlappen möglich. Es schließen sich die Inspektion und bimanuelle Palpation des gesamten Organs an. Durch einen obligaten intraoperativen Ultraschall können okkulte Metastasen entdeckt und die Resektabilität der vorhandenen Befunde überprüft werden. Bei der Beurteilung der Resektabilität müssen folgende Gesichtspunkte berücksichtigt werden:

• Die Metastasen sollten mit einem Sicherheitsabstand von etwa 1 cm entfernbar sein.
• Nach Resektion muss soviel gesundes Lebergewebe erhalten bleiben, dass eine ausreichende Leberfunktion gewährleistet werden kann.

Vaskuläre Kontrolle

Die prälaminare Ligatur der Hilusgefäße kann bei geplanter Durchführung einer Hemihepatektomie angewendet werden. Nach Präparation des Leberhilus erfolgt die Ligatur des portalen und arteriellen Hauptstamms der betroffenen Leberhälfte. Entlang der Demarkierungslinie zwischen ischämischem und normal perfundiertem Lebergewebe gelingen eine exakte Festlegung der Resektionslinie auf der Leberoberfläche und eine relativ blutungsarme Parenchymdissektion.

Pringle - Manöver zur Verminderung des Blutverlust bei Leberresektionen

Unter dem Pringle-Manöver versteht man die temporäre Okklusion des Lig. hepatoduodenale einschließlich A. hepatica und Pfortader während der Resektionsphase. Damit gelingt eine signifikante Reduktion des Blutverlusts. Während der Resektion sollte durch den Anästhesisten der zentral-venöse Druck bei etwa 0 cm H²O gehalten werden.

Klassifikation der Leberresektionen

Die Wahl des Resektionsverfahrens richtet sich nach der Größe, der Lokalisation und der Anzahl der Metastasen.

Bei der atypischen Leberresektion werden kleine, oberflächlich gelegene Metastasen ohne Berücksichtigung der Lebergefäßarchitektur mit einem entsprechenden Sicherheitsabstand entfernt. Bei tiefer gelegenen Befunden droht eine Läsion größerer Gefäße mit nachfolgendem Untergang von Lebergewebe und möglichen septischen Komplikationen.

Bei der typischen Leberresektion orientiert sich man bei der Resektion an den durch die arterielle und portalvenöse Versorgung bestimmten Subsegmentgrenzen. Entsprechend wird das jeweils Metastasen - tragende Lebersegment bzw. die Segmente reseziert. Nachteilig sind der deutlich höhere Anteil mitentfernten gesunden Leberparenchyms und die intraoperativ häufig schwierige Orientierung an den individuell unterschiedlich verlaufenden intrahepatischen Gefäßstrukturen. Nach Ausdehnung des Eingriffs unterscheidet man folgende Hauptgruppen der Segmentresektion

• Monosegmentresektionen = Entfernung eines einzelnen Lebersegments
• Bisegmentresektionen = Entfernung von zwei miteinander verbundenen Segmenten
• Trisegmentresektion = Entfernung von drei miteinander verbundenen Segmenten
• Mehrfachsegmentresektionen = Simultane Entfernung mehrerer Segmente aus verschiedenen Bereichen der Leber

Durchtrennung der Hilusgefäße bei Leberresektion

Techniken der Parenchymdurchtrennung

Parenchym-fracture-Technik

Hierbei wird das Ablösen des Gewebes entweder mit den Fingern (finger-fracture) oder verschiedenen Klemmen (clamp fracture) mit Freilegung der Gefäße durchgeführt. Die Vorteile dieser Verfahren liegen in kurzen Operationszeiten, kurzen Okklusionszeiten des Lig. hepatoduodenale und der kostengünstigen Technik.

Ultraschalldissektion

Die Methode der Ultraschalldissektion (CUSA) beruht auf dem höheren Wassergehalt der Leberparenchymzellen im Vergleich zu Gefäß- und Gallengangstrukturen. Dadurch wird selektiv nur das Leberparenchym, nicht aber die Gefäßstrukturen durchtrennt. Selbst kleine Gefäße und Gallengänge werden erhalten und damit einer sorgfältigen chirurgischen Versorgung zugänglich. Es resultieren glatte Resektionsränder ohne Spalten.

Versiegelung des Leberparenchyms

Eine Versiegelung des Leberparenchyms im Bereich der Resektionsfläche ist durch Fibrinklebung und Argongaskoagulation (Argon-beamer) möglich. Durch das Auftragen des Fibrins mittels Sprühsystem wird eine Versiegelung des Parenchyms erreicht. Die Argongas - Koagulation bietet die Möglichkeit, flächenhaft die Resektionslinie zu koagulieren bzw. oberflächlich zu verschorfen. Um eine lokale Blutstillung zu erreichen kann auch ein mit Fibrinogen und Thrombin beschichtetes Kollagenvlies aufgebracht werden

Morbidität und Mortalität der Leberresektion

Die Angaben in der Literatur reichen je nach Definition der Komplikation von 3-52%. Zu den typischen Komplikationen gehören konventionell oder interventionell behandelbare Pleuraergüsse sowie Biliome und Hämatome an der Resektionsfläche. Schwerwiegendere Probleme bestehen bei intraabdominalen Infektionen, vorliegendem Cholaskos infolge Gallefistel sowie Hb- und kreislaufwirksamen Nachblutungen. Hier sollten die Indikation zur Relaparotomie frühzeitig gestellt und bestehende Leckagen an der Leber einer chirurgischen Versorgung zugeführt werden. Bei Fisteln aus kleineren Gallengängen kann die vorübergehende CT- oder sonographisch gestützte Drainage eines Bilioms ausreichend sein. Temporäre klinische Manifestationen einer hepatischen Insuffizienz werden in 0-7% der Patienten gesehen. Die Mortalität nach Lebermetastasenresektion beträgt zwischen 0 und 3% und wird im Wesentlichen von schweren intra- und postoperativen Blutungen, kardiopulmonaler Insuffizienz und Leberversagen bestimmt.

Regionale Verfahren

Eine lokale Ablation von Lebermetastasen ist durch die Applikation von Hitze oder Kälte möglich. Eine Hitzeablation von Lebermetastasen kann durch interstitielle Laserphotokoagulation oder Hochfrequenzthermotherapie erfolgen.

Thermoablation durch Applikation von Hitze

Bei der Lasertherapie wird die Energie von Infrarotlicht mit einer Wellenlänge von 1064 nm verwendet. Durch Absorption von Photonen in biologischem Gewebe kommt es nach Überschreiten einer kritischen Temperatur von >60°C neben einer lokalen Hyperthermie zu Koagulationseffekten. Die Folge ist ein sofortiger oder zeitverzögerter Gewebeuntergang. Das Einbringen des Laserapplikators wird in Seldinger-Technik über eine nach Lokalanästhesie perkutan oder laparoskopisch eingebrachte Punktionsnadel durchgeführt. Die Behandlungsdauer variiert entsprechend der Läsionsgröße und -lage zwischen 10 und 20 min. Wiederholte Behandlungen sind möglich.

Hochftequenzthemoablation

Bei der Hochfrequenzthermoablation erfolgt die Wärmeerzeugung durch Hochfrequenzenergie (zumeist 350-480 kHz), welche über eine nichtisolierte Spitze eines Nadelapplikators oder ausfahrbarer Hakensysteme in den Tumor eingebracht wird. Hierbei können Koagulationsnekrosen von bis zu 5 cm im Durchmesser erzielt werden. Die Dauer der Ablation variiert entsprechend der verwendeten Generatoren und Nadeln.

Einschränkungen erfährt die ablative Wirkung bei Lebermetastasen an großen Gefäßen, da es durch den blutstrombedingten Kühleffekt zu einem Überleben von Tumorzellen direkt an der Gefäßwand kommen kann. In diesen Fällen sollte das Verfahren unter Pringle-Manöver erfolgen. Ein offen chirurgisches Vorgehen kann bei ungünstiger Tumorlokalisation mit direktem Kontakt zu Nachbarorganen sowie bei geplanten chirurgischen Maßnahmen als additives Verfahren gewählt werden. Ein kombiniertes ablatives und resezierendes Vorgehen bei mehreren Lebermetastasen ist möglich.

Kryotherapie

Bei der Kryotherapie wird durch Applikation von flüssigem Stickstoff im Gewebe eine Temperatur von -196°C erzeugt. Die Folge ist eine vollständige Nekrose bei einer Temperatur von unter minus 50 C°.

Intraarterielle Chemotherapie

Therapieziel

Ziel einer intraarteriellen Chemotherapie ist es, hohe lokale Zytostatikakonzentration im Zielorgan zu erreichen bei gleichzeitiger Reduktion systemischer Nebenwirkungen. Dabei soll durch die regionale Applikationsthechnik zum einen eine bessere Verteilung der Zytostatika im Tumorgewebe, zum anderen so hohe Konzentration lokal erreichten werden, dass bestehende Resistenzen des Tumorgewebes durchbrochen werden können. Infolge der Absorption der Zytostatika im infundierten Organ kommt es zu einer Reduktion der Wirkspiegel im Restkörper, verbunden mit einer Verminderung systemischer Nebenwirkungen.

Applikationsformen

Die Medikamentenapplikation erfolgt über einen Katheter, der in die A. hepatica propria platziert wird. Hierzu bestehen letztlich drei verschiedene Möglichkeiten der Kathetereinlage

• angiographisch in Lokalanästhesie unter Verwendung der Seldinger - Technik
• Implantation eines Portkatheters
• Implantation eines Pumpensystems

Indikationen

Das Verfahren ist im Rahmen der Therapie colorektaler Lebermetastasen wirksam einsetzbar unter verschiedener Indikationsstellung

• als Induktionstherapie zur Reduktion der Tumorgröße bei zunächst inoperablen Metastasenformationen
• adjuvant nach Resektion von Lebermetastasen
• palliativ bei disseminiertem Leberbefall

Applikationsformen der intraarteriellen Chemotherapie

In den letzten Jahrzehnten haben sich für die verschiedenen Tumorformationen unterschiedliche Applikationsformen herausarbeiten lassen. Während bei hochdurchbluteten Tumorformationen , insbesondere beim hepatocellulären Karzinom aber auch bei colorektalen Lebermetastasen, die Chemoembolisation einen dominanten Stellenwert hat, konnten bei mäßig- bis minderdurchbluteten Formationen andere Anwendungsformen etabliert werden. Bei der Chemoembolisation werden die Zytostatika mit verschiedenen Embolisationsmitteln vermischt, die kurzfristig den Blutfluss der Leberschlagader vermindern. Hierdurch kommt es zu einer wesentlichen Erhöhung der lokalen Zytostatikaexposition und gleichzeitig der Verhinderung eines Auswasch - effekts infolge der hohen Durchblutungsrate.
Bei minderperfundierten Tumorformationen erscheinen Dauerinfusionen einen besseren Effekt erreichen zu können. Hier eignet sich nach den Arbeiten von N. Kemeny insbesondere FUDR als Zytostatikum, das dann über implantierte Pumpen kontinuierlich verabreicht wird. Dabei besitzt FUDR den Vorteil der extrem hohen Absortion in der Leber von 98 %. Diese Zytostatika werden dann mit anderen Chemotherapeutika entweder allein regional oder kombiniert regional / systemisch kombiniert.