Geri Plan Bilgileri

Kolorektal Kanserlere Bağlı Karsinomatozisler

Kolorektal kanserli hastaların büyük bir bölümü tanısal açıdan hastalığın bir evresine yerleştirilmişlerdir. Bunlarda ya çevredeki komşu organlar etkilenmişlerdir, ya tümör barsağı perfore etmiştir ya da tümörün peritonel bölgeye sıçraması gerçekleşmiştir.

Zeng ve çalışma arkadaşları (3) tamamıyla rezeke edilen T3-4 tümörü olan kolon kanserli hastaların $-50’ sinde barsağın seröz yüzeyinde tümör hücrelerinin varlığını kanıtlamışlardır. Benzer bir hasta grubunda başka araştırmacılar peritoneal lavaj sıvısında -25 vakada serbest tümör hücrelerini tespit etmişlerdir (4-7). İlaveten, regional lenf bezlerinin tutulmadığı vakalardaki bir tümör perforasyonun 5 yıllık sağkalım olasılığını # oranında azalttığı gösterilmiştir (8). Küratif bir ameliyat sonrası hastaların @ kadarı, hastalığın nüksüyle karşı karşıya kalmaktadırlar. Bu vakaların �-90 kadarında bu nüks ameliyattan sonraki ilk iki yılda ortaya çıkmaktadır. Hastalığın tekrarlayacağı vakalarda tümör nüksü, tahmini olarak 5-40 vakada ameliyat alanında ve/veya peritoneal tutulumla birlikte ortaya çıkacaktır. Lokal bir nüks vakaların i’unda komşu yapılarda lokalize iken '’sinde barsak duvarında bulunur. Russel ve arkadaşları tarafından vakaların % 36’sında peritoneal alanda tümör yayılımı gözlenmiştir ve bu bağlamda hastaların % 42’sinde lokal nüks bildirilmiştir. Hastaların % 58’inde karsinom, lokal bir rekürrrens olmadan gelişmiştir. Kolorektal kanserlerde peritoneal tutulum başlıca ölüm sebebidir. Bunun sebebide intestinal obstrüksiyon ve ileus semptomlarıdır. Primer tümör rezeksiyonundan sonra metastazlardan ötürü oluşan barsak tıkanıklıkları arasında geçen süre ortalama 19 aydır (10). Chu ve arkadaşları periton kanserinin teşhisi ile ölüm arasında 6 aylık bir sağkalım oranı göstermişlerdir. Kısa süre önce Sadaghi ve arkadaşları, gastrointestinal kökenli periton kanserleriyle alakalı prospektif bir çalışmada, yaklaşık olarak 6 aylık bir sağkalım süresi olduğunu tespit etmişlerdir.

Gastrointestinal kökenli malign tümörü olan seçilmiş hastalarda, uzun vadeli bir sağkalım elde etmede, sitoredüktif cerrahi ile intraperitoneal kemoterapi kombinasyonunun başarılı sonuçlarının olduğu gösterilmiştir. Uzun vadeli sonuçlar özellikle apendiks kanseri grubunda belirgin olmuştur. Psödomiksoma peritonei de rezidif olmadan 10 yıllık sağkalım oranı % 85’tir. Kolorektal kanser grubunda peritoneal metastazların tam olarak sitoredüksiyonu (başka abdominal metastazlar olmadan) 5 yıllık sağkalımda % 43’lük bir oran sağlamıştır. İntraperitoneal hipertermik periton lavajının % 18-20’lik iki yıllık sağkalım ortaya koyduğu birçok pilot çalışma ve faz-I çalışmada gösterilmiştir. Hollanda Kanser Enstitüsü’nde gerçekleştirilen bir faz-III çalışmada, kombine terapi gören hastalarda ortalama sağkalım oranı 22,3 ay iken standart terapi gören hastalarda bu oran 12,6 ay olarak gösterilmiştir (p=0.032).

Mevcut çalışmalar kanıtlamaktadır ki, eğer gözle görülebilen herhangi bir tümöral oluşum kalmamışsa veya sadece küçük tümör kalıntıları kalmışsa, hastalar maksimal bir sitoredüksiyon ile hipertermik periton perfüzyonundan fayda sağlamaktadırlar.

Mide Kanserine bağlı Karsinomatosizler

Mide kanserinin intraabdominal yayılımı, küratif bir ameliyat sonrası tedavinin başarısını etkileyen asıl faktördür. Yeniden progres gösteren hastaların yaklaşık �’ında lokal nüks, retroperitoneal lenf bezi metastazları, peritoneal yayılım ve karaciğer metastazları ortaya çıkmaktadır. Randomize çalışmalar, sistemik bir adjuvant kemoterapi ve/veya radyoterapinin sağkalım süresi üzerinde herhangi bir olumlu etkisi olduğunu gösterememiştir. Kapsamlı bir lenfadenektomi sonrası periton kanseri ve karaciğer metastazları en sık ortaya çıkan durumlardır. Bu bölgelerdeki tümör nükslerinin ortaya çıkışı genellikle ilk rezeksiyondan sonraki 18 ay içinde gözlenmektedir. Mide kanserinin peritoneal yayılımı hastaların @-50’sinde ortaya çıkmaktadır. Diffüz, az diferansiye adenokarsinom veya linitis plastika varlığında, peritoneal rezidü ihtimali `-70 daha yüksektir (33-38). Buna karşılık intestinal, iyi diferansiye olmuş karsinomlar genellikle hematojen metastaz yapma eğilimi gösterirler; peritoneal bir tutulum vakaların yaklaşık ile 30’ unda ortaya çıkmaktadır. Tüm vakaların 0-50’ sinde klinik realite karma bir yayılım örneği ortaya koymaktadır. Lenfatik bir metastaz belli bir tümör histolojisiyle ilişkilendirilememiştir; ancak kuşkusuz ki mide duvarı invazyonunun derecesiyle doğru orantılıdır.

Periton metastazlı mide kanserleri için şu anda herhangi bir yerleşmiş tedavi süreci bulunmamaktadır. Mide kanseri sonucu oluşan peritoneal tümör tutulumunda mortalite oranı 0’dür. Kısa süre önce primer mide kanseri için literatüre agresif bir tedavi yaklaşımı girmiştir. Sugarbaker ve Yonemura, gastrektomi, peritonektomi ve perioperatif intraperitoneal kemoterapiden oluşan kombine tedavi yaklaşımının bu hastalar için etkin bir tedavi seçeneği olduğunu kanıtlamışlardır.

Peritoneal Mezotelyomlar

Peritoneal mezotelyom ve diğer primer peritoneal tümörü olan hastalarda morbidite ve mortaliteyi oluşturan asıl sebep, peritoneal boşluktaki tümör büyümesinde yatmaktadır. Antman ve arkadaşları, peritoneal mezotelyomlu hastalarda, doğrudan doğruya tümör büyümesi ve bunun sonucunda intraabdominal bölgede ortaya çıkan komplikasyonlar sonucu x’ lik bir letalite oranı bildirmişlerdir (42). Benzer sonuçlar başka araştırmacılar tarafından da rapor edilmiştir (43-45). Bu veriler yoğunlaştırılmış bir regional tedavi için kanıtlanmış bir alt yapı oluşturmaktadır. Cisplatin ve Doxorubicin’ in intraperitoneal kullanımı, dirençli assitlerin kontrol altına alınmasında ve sağkalım süresinin uzatılmasında uygun bir ilaç olarak kendilerini kanıtlamışlardır (46-50). Markman ve Kelsen, çalışmalarında açıkca ortaya koydular ki, eğer teknik olarak yapılabilirse, kapsamlı bir tümör rezeksiyonu intraperitoneal kemoterapiden önce gelmelidir (51).

National Cancer Institute, USA ve Washington Cancer Institute’ den kısa süre önce yayınlanan bir çalışma perioperatif intraperitoneal kemoterapi ile kombine edilmiş sitoredüktif cerrahi ile peritoneal mezotelyomlu hastalarda uzun süreli bir sağkalım elde edilebileceğini göstermektedir. Yani sitoredüktif peritonektomi ciddi bir prognoz faktörü olarak görünmektedir. Bu ameliyat aynı zamanda tümörün büyüklüğünün sitostatiklerin penetrasyonunu tam olarak mümkün kılacak kadar küçültülebildiği vakalar için istatistiki olarak sağkalım oranında belirgin bir artışa yol açmaktadır. Böyle uygun bir sitoredüksiyon 67 aylık ortalama sağkalım oranı sağlamıştır. Optimal bir sitoredüksiyon sonrası benzer bir sağkalım oranı Markan ve Kelsen tarafından da bildirilmiştir (51).

Çeşitli çalışmalar bu hastalarda klinik ve radyolojik olarak iyi bir remisyon olduğunu gösterselerde, cerrahi muayeneler peritoneal mezotelyomlu hastaların büyük kısmında tamamen tümörden kurtulma durumuna hiçbir zaman ulaşılamadığını göstermektedir. Buna rağmen bu hastalar iyi bir yaşam kalitesine, assitten muaf bir yaşama ve zorluk çekmeden enteral beslenmeye devam edebilirler (47,53).

Over Kanserine Bağlı Karsinomatozisler

İlerlemiş over kanserli hastaların büyük bölümü, hastalığın intraabdominal yayılıp büyümesini takiben hayatlarını kaybederler. Evre III hastalığı olanlarda platin temelli ilaçlarla yapılan adjuvant standart tedavi ile ortalama olarak 40 aylık bir yaşam süresi elde edilir (54,55). Etkinliği daha da artırmak için bazı çalışmalarda kemoterapi intraperitoneal olarak uygulanmıştır (56). Bazı evre-II çalışmalar tamamen veya tamama yakın sitoredüksiyon yapılan hastalarda artmış bir sağkalım oranı göstermişlerdir (57). İntravenöz sitostatik kullanımıyla sitoredüktif ameliyat sonrası intraperitoneal sitostatik uygulamasını karşılaştıran randomize bir prospektif çalışma, artmış bir sağkalım oranı ve intraperitoneal Cisplatin alan hastalarda daha düşük bir yan etki oranı göstermiştir (58). Aşikar olarak görülüyorki, peritoneal bölgeye metastaz yapma eğilimi olan tümörler için, bir sitostatiğin postoperatif uygulanması şeklinde yürütülen yöntemin hastalığın seyrinde önemli bir katkısı vardır.

Sarkomatozisler

Abdominal bölgede veya pelviste sarkomu olan hastalarda, cerrahi yöntemlerle ancak -30 oranında uzun süreli sağ kalımlar elde edilmektedir (59-62). Cerrahi tedavinin yetersizliği sıklıkla (yaklaşık u) kendini primer rezeksiyon alanında ve peritoneal yüzeylerde (sarkomatozisler) ortaya koymaktadır (63,64). Erken nüksler, özelliklede sarkom rezeksiyonundan sonraki ilk 18 ayda ortaya çıkanlar, hemen hemen tamamen lokal yada başka ifadeyle regional sarkom yayılımına bağlıdır.

Hem sistemik kemoterapi hem de radyoterapi, abdominal veya pelvik sarkomu olan hastalarda çok cüzi bir etkinlik ortaya koymuşlardır. Ne primer tedavide ne de nükslerin tedavisinde ciddi bir etkinlikleri saptanamamıştır (65-74).

Şu günlerde, sarkomların kombine tedavilerinde olumlu sonuçlar olduğunu ortaya koyan bazı veriler bulunmaktadır. Berthet ve arkadaşları, agresif bir sitoredüksiyon ve ardından Doxorubicin ve Cisplatin’in perioperatif intraperitoneal kullanımıyla hastaların %’inde uzun süreli bir sağkalım süresi elde etmişlerdir (75). Burada, hastalığın yayılımının sınırlı olduğu vakalarda 5 yıllık sağkalım oranı U olarak ortaya çıkmıştır. Böyle kombine bir tedavi erken nükslerin ortaya çıkma oranını azaltmıştır ve sadece tam sitoredüksiyon yapılan vakalarda olumlu bir etkisi olduğunu göstermiştir. Eroğlu ve arkadaşları da benzer bir intraperitoneal kemoterapi kullanımında bu sonuçları teyit etmişlerdir (76). Eilber ve arkadaşları ise intraperitoneal Novantron uygulamasıyla kombine edilen rezeksiyonlarda olumlu sonuçlar olduğunu bildirmişlerdir (77).

Tümörün Yayılma Şeklinin Etkisi: Bölgesel Yayılım ve Uzak Metastaz Yapma

Her hasta, intraperitoneal hipertermik kemoterapi ile sitoredüksiyondan oluşan peritoneal karsinomatozisin tedavisinden fayda sağlayamamaktadır. Tümörün intraperitoneal yayılım gösterdiği bazı hastalar ya tümörün beraberinde yada takip eden dönemde uzak metastaz geliştirirler. Bu hastalarda tedavi ağırlıklı olarak palyatiftir. Burada amaç, malign assit gelişimi sebebiyle veya progresif seyirli intestinal obstrüksiyonlardan kaynaklanan sorunların ortadan kaldırılmasıdır. Bahsedilen kombine tedavinin uzun süreli başarısı için extraperitoneal metastaz olmaması veya sadece rezeke edilebilecek karaciğer metastazlarının olması gerekmektedir.
Kombine sitoredüksiyonun intraoperatif olarak yapılan hipertermik intraperitoneal kemoterapi ile kullanılması sadece küratif bir tedavi biçimi olarak değerlendirilmemelidir. Karınlarında oluşan assit nedeniyle genel durumu zayıflayan hastalarda, bu gidişat tersine döndürülebilir. Burada, hastaların da fayda sağlayabileceği daha az agresif bir tedavi süreci kullanılabilir. Semptomatik ve progresif seyreden ve sistemik kemoterapiye cevap vermeyen malign assitlerde bu tür bir tedavi akla getirilmelidir (79). Bu hastalar uzak metastazları veya karaciğer metastazları olsa da bundan fayda sağlayabilirler. Ayrıca intestinal tıkanmaya yol açan lokal rekürrensleri olanlarda bu tedaviden sonuç alabilirler.

Peritoneal Yayılımın Mekanizmaları

Küratif bir ameliyatı takiben gelişen peritoneal yayılım iki farklı şekilde gerçekleşir: İlk olarak ameliyat öncesi tümör hücrelerinin kendi başlarına serozal yüzeylerden karın boşluğuna düşmesi, ikinci olarak ameliyat sırasındaki cerrahi müdahale ile tümör hücrelerinin serbestleşmesi ve karın boşluğunda yayılması. Kolon kanseri (3) ve mide kanseri nedeniyle küratif rezeksiyon (80-82) yapılan hastaların %-30’unun peritoneal sıvılarında preperasyona başlanmadan önce sitolojik olarak tümör hücreleri bulunmuştur. Serozal bir invazyon ve onun yayılma oranı peritoneal metastazın boyutlarını belirlemektedir. Cerrahi preperasyon, disseke kanser hücrelerinin sayısında dramatik bir artışa neden olur (P,60’a kadar)(83). Bu serbest kanser hücrelerinin canlı kaldığı ve metastaz yapma kabiliyetinde olduğu kanıtlanmıştır (84-85). Peritoneal boşlukta kanser hücresi tespit edilen mide kanseri hastalarında mortalite 0’dür (39,40).

Serbest Tümör Hücrelerinin Karın Boşluğuna İmplantasyonu

Serbest peritoneal kanser hücreleri dakikalar içinde peritoneal yüzeylere yapışırlar (86-88) ve sıradan yıkamayla tutundukları yüzeyden ayrıştırılamazlar. Bunlar özellikle diseksiyon alanlarında oldukça fazla yapışıklık gösterirler. İlerleyen dönemlerde bunlar fibrin yapılarla fikse olurlar ve çoğalmaları lokal yara iyileşmesi faktörleri tarafından uyarılabilir (89). Gastrointestinal kanalın rekonstrüksiyonu için yapılan sütürler kanser hücrelerini bu bölgelerde hapsedebilir. Bundan dolayı, geç başlayan bir antitümör tedavisi ameliyat sahasında hapsolmuş bu tür kanser hücrelerine etki etmez. Bunun sonucu olarak, peritoneal karsinomatozisin proflaksisini amaçlayan adjuvant bir tedavinin zamanlamasının başarı için çok önemli bir rolü olduğu ortaya çıkmaktadır (89-91).Tedaviye başlamada doğru zamanlamanın ne kadar önemli olduğunu perioperatif proflaktik antibiyotik tedavisiyle ilgili veriler göstermektedir.

Periton-Plazma Bariyeri

Plazma-Periton Bariyeri anatomik olarak, peritoneal boşluktaki sıvıyla hemen bitişiğindeki kapiller damar yatağı arasında kalan doku olarak tanımlanır. İntraperitoneal uygulanan ilaçların (92) neden önemli bir gecikme süresinden sonra bu dokudan rezorbe edildiklerinin sebebinin ortaya konması gerekmektedir. Etken maddelerin ortamdan uzaklaştırılması, kemoterapötiklerin moleküler büyüklüğü ve hidrofilik özellikleriyle yakından ilişkilidir. Büyük çaplı bir peritonektomi, peritoneal kılıfın ortadan kalkmasına neden olarak çeşitli ilaçların klirensinde kayda değer bir artış yapar. İntraperitoneal ve intravenöz sitostatik konsantrasyonları arasındaki ilişki, eğrinin altında kalan alan hesaplanarak bulunmuştur. Bu ilişki, bir taraftan periton-plazma bariyerindeki difüzyon hızına, diğer taraftan ise kullanılan ilacın metabolize edilme hızına bağlıdır.

Regional kemoterapilerin diğer uygulanma şekillerinde olduğu gibi, intraperitoneal kemoterapininde farmakokinetik avantajları karın ve pelvik bölgede sınırlıdır (96). İntraperitoneal kemoterapi esas itibariyle, ilaçların direkt olarak dokulara difüzyonu sayesinde etki eder. Ancak burada sitostatikler için konsatrasyon avantajı, penetrasyon kabiliyetlerinden ötürü yüzeyden 1,5 – 2 mm derinliğe kadar sınırlıdır (97-99). İşte bu sebepten dolayı ilaçların perioperatif intraperitoneal uygulanması terapötik etki için karar verdirici bir anlam taşır (91-93). Uygulanan ilaçların eşit şekilde dağılımı ancak bu şekilde mümkün olur. Sitoredüktif ameliyat ve intraperitoneal kemoterapi ile tedavi edilen psödomiksoma peritonei hastalarında yapılan çalışmalar göstermiştir ki, intraperitoneal uygulanan kemoterapiye tam anlamıyla maruz bırakılmayan bölgelerde hastalık yeniden ortaya çıkmaktadır.

İntraperitoneal Kemoterapinin Farmakokinetiği

Sitostatiklerin regional uygulamasında expozisyon süresi, intraperitoneal kemoterapinin etkinliğinde karar verdirici bir anlam taşımaktadır. Kemoterapötiklerin intraperitoneal kullanımı doğal olarak ameliyat süresini uzatır. Bu nedenle intraperitoneal kemoterapinin süresi, etkinlikte gözönüne alınarak, mümkün olduğu kadar kısa tutulmaya çalışılmalıdır. İnsan gastrointestinal kanser hücrelerinin sitostatiklere maruz bırakılmak suretiyle yapılan in vitro çalışmalarda kanıtlanmıştır ki, Mitomicin veya Cisplatin’in 10 µg/ml’lik konsantrasyonunda kanser hücrelerinin p ile �’ inde sitotoksik etki elde edilmektedir (101). İntraoperatif intraperitoneal kemoterapiyle ilgili farmakokinetik çalışmalar, Mitomicin ve Cisplatin’in ilk bir saat içinde u’ten �’a kadar absorbe edildiğini göstermiştir. Buradan çıkarak, bu uygulamanın süresinin yaklaşık olarak 1 saat civarında olması gerektiği anlaşılmaktadır (102,103).

Terapötik Etkinin Hipertermi ile Artırılması

Kemoterapinin etkisini artırmak için birçok yol vardır (104,105). Bunlardan biriside hipertermidir. Hipertermi ile ilaçlara karşı mevcut bulunan direnç kırılabilir. Aynı zamanda sitostatiklerin penetrasyon kabiliyetlerini artırdığı gibi, tümör hücrelerinin tamir mekanizmalarını da bloke eder ve sitostatiklerin etki derecesini artırır. Barlogie ve arkadaşları, Mitomicin ile hiperterminin (42-43°C) birlikte kullanıldığında sitotoksisitenin güçlü bir artış gösterdiğini tespit etmişlerdir (106). Wallner ve Li, sitostatik ve hiperterminin eşzamanlı olarak 1 saat süreyle kullanımında en büyük sitotoksik etkinin oluştuğunu ortaya koymuşlardır (107). Farklı çalışma gruplarının, intraoperatif hipertermik peritoneal perfüzyonun hem adjuvant hemde palyatif kullanımı üzerine olan klinik tecrübeleriyle ilgili raporları, hiperterminin olumlu bir etkisi olduğunu onaylamaktadır (21,22,108,110).

Hipertermik Kemoterapi Sıvısının Elle Karıştırılmasının Sebepleri

Kapalı teknik kullanılarak yapılan peritonektomi ve intraperitoneal kemoterapi sonrası tekrarlanan ameliyatlardan elde edilen verilerin analizi göstermiştir ki, bazı anatomik bölgeler yüksek nüks riskine sahiptir. Bunlar:

• Omentum minus
• İnce barsak mezenterinin tabanı
• Küçük pelvis
• İnce-/ Kalınbarsak Anastomozları (100)

Renkli maddelerle yapılan araştırmalarda, kapalı karında bu bölgelerin boyanmadan kaldıkları gözlenmiştir. Buna karşın açılmış karınla yapılan araştırmada bütün abdominal ve pelvik yüzeylerin eşit bir şekilde boyandığı gözlenmiştir.

Sitostatik Rejimleri

Perioperatif intraperitoneal kemoterapi için ilaçların seçimi, ilaç / ilaçların kısa bir süre içinde direkt olarak sitotoksik etki gösterebilme yeteneklerine dayanır. Ayrıca bunların etkileri hüre siklusunun belirli bir aşamasında sınırlı olmamalıdır. Mitomicin, Doxorubicin ve Cisplatin bu beklentileri karşılamaktadır. Yukarıdada bahsedildiği gibi, eşzamanlı hipertermi ile ilaçların etkinliği artırılabilir. Eşzamanlı olarak sitostatik maddelerin ve hiperterminin intraperitoneal kullanımı ile maksimal bir antitümöral etkiye ulaşılır.

1. Mitomicin (MMC): MMC, spesifik olarak DNA sentezini inhibe eden bir antitümör antibiyotiktir. Bu ilacın tümör hücreleri üzerindeki toksik etkinliğinin, hipoksik şartlarda (O2’den fakir ortam ve hücre içi pH’nın düşük olduğu) arttığı kanıtlanmıştır. MMC hücre siklusuna spesifik olarak etki etmez. İntraperitoneal kullanım sonrası, intravenöz uygulamaya göre 20:1’lik bir konsatrasyon avantajı elde edilir. Yaklaşık olarak uygulanan dozun p’i 1 saat içinde peritoneal boşluktan absorbe edilir. İlacın p-80’i idrar yoluyla vücuttan uzaklaştırılır. İntraperitoneal kullanım için önerilen MMC dozu, intravenöz kullanımda önerilenle aynıdır.
2. Cisplatin (CDDP): CDDP bir metal komplekstir. Merkezde bir Platin atomu ve etrafında cis- pozisyonunda 2 adet Klor ve 2 adet Amonyak molekülü bulundurur. Biyokimyasal özellikleri bifonksiyonel alkilleyicilere benzer ve DNA’nın bir zinciri içinde veya farklı zincirler arasında çapraz bağlar oluştururlar. Bu da hücre siklusundan bağımsız etki gösterir. Hemen hemen �’i 1 saat içinde peritoneal boşluktan absorbe edilir. CDDP, karaciğer, böbrekler ve barsaklarda birikir ve böbrekler yoluyla vücuttan uzaklaştırılır. Bunun intraperitoneal kullanımda önerilen dozuda intravenöz uygulamadaki dozuyla aynıdır.
3. Doxorubicin (DOX): DOX, yüksek bir affinite ile DNA’ya bağlanan ve onun replikasyonunu ve RNA transkripsiyonunu engelleyen bir antitümör antibiyotiğidir. Bu ilaç karaciğerde metabolize edilir ve safra yoluyla ve ’uda idrar yoluyla vücuttan atılır. DOX, yakıcı bir özelliğe sahiptir ve yüksek konsantrasyonlarda dokularda ilerleyici nekrozlara sebep olur. Çeşitli dozaj çalışmalarına dayanarak, intraoperatif hipertermik kemoterapi için 10 µg/ml’lik bir doz tavsiye edilir.
4. 5-Fluorouracil (5-FU): 5-FU pirimidin analoğu bir antimetabolittir. Hücre bölünmesindeki S-fazına spesifik bir ilaçtır. Peritoneal boşluktaki konsanrasyonu çok hızlı bir şekilde düşse bile, peritoneal konsantrasyonunun plazma konsantrasyonuna oranı yüksektir. Portal sistem üzerinden karaciğerden tek bir geçişinde bile yüksek bir metabolizma hızı olduğundan ötürü, eğer karaciğer disfonksiyonundan şüpheleniliyorsa veya anamnestik olarak iv uygulanmış 5-FU nedeniyle ciddi bir toksisite tespit edilmişse, 5-FU kullanılmamalıdır. İntraperitoneal kullanımda peritoneal sıvıdakiyle plazma arasındaki konsantrasyon oranı 250’dir. İntraperitoneal uygulama için önerilen doz, iv uygulamanın 1,5 katı kadardır.
5. Paclitaxel: Paclitaxel, tubulinlerin aşırı derecede polimerizasyonuna ve mikrotübüllerin disfonksiyonuna sebep olarak tümör hücrelerini öldüren sitotoksik, antineoplastik bir ilaçtır. Paclitaxel karaciğerde metabolize edilir. Bu durum onun intraperitoneal kullanımını oldukça elverişli hale getirir. Büyük oranda karaciğerde metabolize edilen maddeler, intraperitoneal instilasyonda en belirgin lokal etkiye sahiptirler. Birçok farklı hücre serileri üzerinde yapılan değerlendirmelerde, Paclitaxel’in biyolojik etkilerinin hem uygulanma süresine, hem de ilacın konsantrasyonuna bağlı olduğu görülmüştür. Bu özellikler, muhtemelen intraperitoneal uygulama sırasında dahada uygun hale getirilebilir. İntraperitoneal uygulamadan sonra periton sıvısı ile plazma arasında 1:1000’lik bir konsantrasyon oranı elde edilir. İntraperitoneal uygulama için önerilen doz, intravenöz uygulamada önerilen dozun yaklaşık iki katıdır.

Ameliyatın Seyri

Ameliyat için uygun bulunan hastalarda tümörün konumuna ve primer tümörün evresine göre standart bir rezeksiyon yapılır. Primer tümörün rezeksiyonuna ilaveten, sitoredüksiyon kapsamında bir peritonektomi de yapılır. Peritonektominin kapsamı, kalacak olan tümör parçalarının intraperitoneal kemoterapi ile başarılı bir şekilde ortadan kaldırılabilmesine olanak sağlamasına göre belirlenir (115). Ameliyatın seyrinin amacı, hastanın makroskobik olarak tüm tümör yapılarından arındırılmış olması ya da peritonun sadece çok kısıtlı bir bölümünün tümörle tutulmuş olarak kalmasını sağlamaktır. Buradaki tümöral yapıların büyüklüğü en fazla 1-2 mm olmalıdır. Tedavinin stratejisi, hastayı iyileştirmek veya etkili bir palyatif tedavi sağlamaktır. Tabiki bunları yaparken ameliyat sırasında ve sonrasındaki risklerin kabul edilebilir seviyede tutulması gerekir. Peritonektomi yöntemleri, karsinom birikimlerini paryetal peritondan rezeke etmek için kullanılmalıdır. Barsak duvarındaki karsinom yumrularını rezeke etmek için, elektroevaporasyon tekniği çok dikkatli ve özenli bir şekilde kullanılır. Kemoterapi çözeltisinin Bursa omentalis’e kadar ulaşmasını kolaylaştırmak için, bütün hastalarda imkan dahilinde az yada çok omentektomi yapılır. Fistül oluşumu veya sütürlerde açılma tehlikesini ortadan kaldırmak için sıklıkla ileostoma gereklidir (116). Eğer ki total gastrektomi yapılacaksa, yüksek seviyede bir jejunostomi tavsiye edilebilir (117).

Geçici bir ileostoma için kesin indikasyonlar aşağıda sayılmıştır.

1. İnce barsak yüzeylerinin, elektrocerrahi ile tümörlerin alınması sırasında aşırı derecede travmatize olması
2. İleorektal veya kolorektal anastomoz gerektiren büyük kolon rezeksiyonları
3. Kolorektal anastomozda, daha öncesinde pelvik bölgeye radyoterapi uygulanmış olması
4. Subileusta yapılan sitoredüksiyon sırasında
5. Birçok barsak tamiri gerektiren geniş adhezyolizisler

Geçici ileostama için kısmi indikasyonlar

1. Daha önceden intraperitoneal kemoterapi yapılmış olması
2. Daha önceden radyoterapi yapılmış olması

Hipertermik İntraoperatif İntraperitoneal Kemoterapi

1. Rezeksiyonlar tamamlandıktan sonra intraoperatif hipertermik perfüzyon başlatılır. Rekonstrüksiyon, perfüzyon bittikten sonra yapılır ve karın alışık olunduğu gibi kapatılır (118).
2. Hastanın intraoperatif hidrasyonu, hipertermik perfüzyona başlamadan önce kristaloid ve kolloid çözeltiler gibi hacim genişleticiler kullanılarak gerçekleşir. Buna ilave olarak Dopamin’in düşük doz (2-5 mcg/kg/dk) devamlı intravenöz infüzyonu uygulanır. Perfüzyon sırasında ve en az bir saat sonrasına kadar idrar atımı en az 100 cm3/h olacak şekilde tutulmaya çalışılır. Gerekli durumda 10-20 mg Furosemid verilir.
3. Rezeksiyon sonrası her karın çeyreğine birer adet olmak üzere, 4 adet 10 mm’lik negatif basınçlı drenaj yerleştirilir. Bir adet Tenckhoff kateteri rezeksiyon alanına yakın bir yere yerleştirilir. Bu kateter kemoterapik çözeltinin karın içine perfüze edilmesi için kullanılır. Perfüzyon sırasında karın içindeki sıcaklık değişikliklerini kontrol edebilmek için üst, orta ve alt karın bölgesine sıcaklık algılayıcısı yerleştirilir. Deri, intraperitoneal kemoterapi yapılırken özel bir gergi sistemiyle yukarı doğru çektirilir. Oluşacak buharı karbonlu bir filtre sistemiyle emmek için, bir hava emme sistemi bu aletlerin altına yerleştirilir. Perfüzyon devir daimindeki peritoneal dializ çözeltisinin sızdırmazlığı kontrol edildikten sonra sisteme kemoterapik ilaç veya ilaçlar eklenir.
4. Bu perfüzyon 60 dak. sürer. Isıtma sistemi ve pompalarla akım hızı 1000 ml / dk olarak ayarlanır. Perfüzyon sistemindeki sıcaklık (in flow) 45-48°C, karın boşluğundaki ise 41-43°C arasında tutulur.

Literatür

• 1. Stephens A.D., White S.K., Sugarbaker P.H.: Guidelines for the safe administration of perioperative intraperitoneal chemotherapy. In: Bleiberg H., Rougier P., Wilke W.I. (eds.); Management of Colorectal Cancer. Martin Dunitz: London 1998, pp. 145-152.
• 2. Glehen O., Mithieux F., Osinsky D., et al.: Digestive surgery combined with peritonectomy procedures and intraperitoneal chemo-hyperthermia in abdominal cancers with peritoneal carcinomatosis: A phase II study. J Clin Oncol 2003, 21:799-806.
• 3. Zeng Z., Cohen A., Hajdu S., et al.: Serosal cytologic study to determine free mesothelial penetration of intraperitoneal colon cancer. Cancer 1992, 70:737-740.
• 4. Pomeranz A., Garloch J.: Postoperative recurrence of cancer of colon due to desquamated malignant cells. JAMA 1955, 158:1434-1436.
• 5. Quan S.H.Q.: Cul-de-sac smears for cancer cells. Surgery 1959, 45:258-263.
• 6. Moore G., Sako K., Kondo T., et al.: Assessment of the exfoliation of tumor cells into the body cavities. Surg Gynecol Obstet 1961, 112:469-474.
• 7. Ambrose N., MacDonald F., Young J., et al.: Monoclonal antibodies and cytological detection for free malignant cells in the peritoneal cavity during resection of colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 1989, 15:99-102.
• 8. Newland R., Chapuis P., Smyth E.: The prognostic value of substaging colorectal carcinoma: A prognostic study of 1117 cases with standardized pathology. Cancer 1987, 60:852-857.
• 9. Russel A., Delton J., Reheis C., et al.: Adenocarcinoma of the colon: An autopsy study with implications for new therapeutic strategies. Cancer 1985, 56:1446-1451.
• 10. Galandiuk S., Wieland H., Moertel C.G., et al.: Patterns of recurrence after curative resection of carcinoma of the colon and rectum. Surg Gynecol Obstet 1992, 174:27-32.
• 11. Chu D.Z.J., Lang N.P., Thompson C., Osteen P.K., Westbrook K.C.: Peritoneal carcinomatosis in nongynecologic malignancy: A prospective study of prognostic factors. Cancer 1989, 63:364-367.
• 12. Sadaghi B., Arvieux C., Glehen O., Beaujard A.C., Rivoire M., et al.: Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies. Results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 2000, 88:360-365.
• 13. Spears H., Petrelli N., Herrera L., et al.: Treatment of bowel obstruction after operation for colorectal carcinoma. Am J Surg 1998, 155:383-386.
• 14. Turnbull A., Guerra J., Starnes H.: Results of surgery for obstructing carcinomatosis of gastrointestinal, pancreatic or biliary origin. J Clin Oncol 1989, 7:381-386.
• 15. Gwin J., Hoffman J., Eisenberg B.: Surgical management of non-hepatic intra-abdominal recurrence of carcinoma of the colon. Dis Colon Rectum 1993, 36(6):540-544.
• 16. Averbach A.M., Sugarbaker P.H.: Recurrent intraabdominal cancer with intestinal obstruction. Int Surg 1995, 80(2):141-146.
• 17. Sugarbaker P.H.: Successful management of microscopic residual disease in large bowel cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1999, 43(suppl):S15-S25.
• 18. Sugarbaker P.H., Ronnett B.M., Archer A., et al.: Pseudomyxoma peritonei syndrome. Adv Surg 1997, 30:233-280.
• 19. Elias D., Gachot B., Bonvallot S., Blot F., Sabourin J-C, Ducreux M., Rougier P., Lasser P.: Carcinoses peritoneales traitees par exerese complete et chimiotherapie intra-peritoneale postoperatoire immediate (CIPPI). Etude de phase II portant sur 54 malades. Gastroenterol Clin Biol 1997, 21:181-187.
• 20. Fujimoto S., Takahashi M., Endoh F., et al.: A clinical pilot study combining surgery with intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy to prevent local recurrence of rectal cancer. Ann Surg 1991, 213(1):43-47.
• 21. Yamaguchi A., Tsukioka Y., Fushida S., et al.: Intraperitoneal hyperthermic perfusion for peritoneal dissemination of colorectal cancers. Dis Colon Rectum 1992, 35(10):964-968.
• 22. Verwaal V.J., van Ruth S., Bree E.D., et al.: Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy vs. systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis from colon cancer. J Clin Oncol (in press).
• 23. Maruyama K., Okabayashi K., Kinoshita T.: Progress in gastric surgery in Japan and its limits of radicality. World J Surg 1987, 11:418-425.
• 24. Kaibara N., Sumi K., Yonekawa M., Ohta M., Makino M., Kimura O., Nishido H., Koga S.: Does extensive dissection of lymph nodes improve results of surgical treatment of gastric cancer? Am J Surg 1990, 159:218-221.
• 25. Korenaga D., Moriguchi S., Orita H., Kakeji Y., Haraguchi M., Maehara Y., Sugimachi K.: Trends in survival rates in Japanese patients with advanced carcinoma of the stomach. Surg Gynecol Obstet 1992, 174:387-393.
• 26. Bruckner H.W., Stablein D.M.: Sites of treatment failure: Gastrointestinal Tumor Study Group analyses of gastric, pancreatic, and colorectal trials. Cancer Treat Symp 1983, 2:199-210.
• 27. Gunderson L.L., Sosin H.: Adenocarcinoma of the stomach: areas of failure in a re-operation series (second or symptomatic look) clinicopathologic correlation and implications for adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982, 8:1-11.
• 28. Wisbeck W.M., Becher E.M., Russel A.H.: Adenocarcinoma of the stomach: Autopsy observations with therapeutic implications for the radiation oncologist. Radiother Oncol 1986, 7:13-18.
• 29. Landry J., Tepper J.E., Wood W.C., Orlow Moulton E., Koerner F., Sullinger J.: Patterns of failure following curative resection of gastric carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990, 19:1357-1362.
• 30. Hermans J., Bonenkamp J.J., Boon M.C., Bunt AMG., Ohyama S., Sasako M., van de Velde CJH.: Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: Meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993, 11:1441-1447.
• 31. Wils J., Meyer J-J., Wilke H.: Current status and future directions in the treatment of localized gastric cancer. Ann Oncol 1994, 5(suppl.3):69-72.
• 32. Iwanaga T., Koyama H., Furukawa H., Taiguchi H., Wada A., Tateishi R.: Mechanisms of late recurrence after radical surgery for gastric carcinoma. Am J Surg 1978, 135:637-640.
• 33. Duarte I., Llanos O.: Patterns of metastases in intestinal and diffuse types of carcinoma of the stomach. Hum Pathol 1981, 12(3):237-242.
• 34. Rhomberg W., Gruber U.: Liver metastasis in cancer of the stomach and its dependence on the histology of primary tumor: an autopsy study on 102 cases. Clin Expl Metastasis 1989, 7(6):585-590.
• 35. Haraguchi M., Okamura T., Sugimachi K.: Accurate prognostic value of morphovolumetric analysis of advanced carcinoma of the stomach. Surg Gynecol Obstet 1987, 164:335-339.
• 36. Esaki Y., Hirayama R., Hirokawa K.: A comparison of patterns of metastasis in gastric cancer by histologic type and age. Cancer 1990, 65:2086-2090.
• 37. Maehara Y., Moriguchi S., Orita H., Kakeju Y., Haraguchi M., Korenaga D., Sugimachi K.: Lower survival rate for patients with carcinoma of the stomach of Borrmann type IV after gastric resection. Surg Gynecol Obstet 1992, 175:13-16.
• 38. Takahashi Y., Mai M., Ogino T.: Relationship of the metastatic patterns to histology of the primary tumor. Jpn J Cancer Clin 1985, 31(14):1792-1796.
• 39. Kodera Y., Yamamura Y., Shimizu Y., Torii A., Hirai T., Kenzo Y., Morimoto T., Kato T.: Peritoneal washing cytology: Prognostic value of positive findings in patients with gastric carcinoma undergoing a potentially curative resection. J Surg Oncol 1999, 72:60-65.
• 40. Nekarda H., Gess C., Stark M., et al.: Immunocytochemically detected free peritoneal tumour cells (FPTC) are a strong prognostic factor in gastric carcinoma. Br J Cancer 1999, 79:611-619.
• 41. Sugarbaker P.H., Yonemura Y.: Clinical pathway for the management of resectable gastric cancer with peritoneal seeding. Best palliation with a ray of hope. Oncology 2000, 58:96-107.
• 42. Antman K., Shemin R., Ryan L., et al.: Malignant mesothelioma: Prognostic variables in a registry of 180 patients, the Dana Farber Cancer Institute and Brigham and Women's Hospital Experience over two decades, 1965-1985. J Clin Oncol 1988, 6:147-153.
• 43. Moertel C.G.: Peritoneal mesothelioma. Gastroenterology 1972, 63:346-50.
• 44. Brenner J., Sordillo P.P., Magill G.B., et al.: Malignant peritoneal mesothelioma. Am J Gastroenterol 1981, 75:311-313.
• 45. Van Gelder T., Hoogsteden H.C., Versnel M.A., et al.: Malignant peritoneal mesothelioma: A series of 19 cases. Digestion 1989, 43:222-227.
• 46. Pfeifle C.E., Howell S.B., Markman M.: Intracavitary cisplatin chemotherapy for mesothelioma. Cancer Treat Rev 1985, 69:205-207.
• 47. Markman M., Cleary S., Pfeifle C., Howell S.: Cisplatin administered by the intracavitary route as treatment for malignant mesothelioma. Cancer 1986, 58:18-21.
• 48. Markman M., Kelsen D.: Intraperitoneal cisplatin and mitomycin as treatment for malignant peritoneal mesothelioma. Reg Cancer Treat 1989, 2:49-53.
• 49. Vidal-Jove J., Sweatman T.W., Israel M., et al.: A curative approach to malignant peritoneal mesothelioma. Reg Cancer Treat 1991, 113:631-636.
• 50. Ma G., Bartlett D.L, Reed E., et al.: Continuous hyperthermic prfuison (CHPP) with cisplatin (CDDP) for treatment of peritoneal mesothelioma. Proc. ASCO 1996, 15:1796.
• 51. Markman M., Kelsen D.: Efficacy of cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy as treatment of malignant mesothelioma. Cancer Res Clin Oncol 1992, 118:547-550.
• 52. Feldman A.L., Libutti S.K., Pingpank J.F., Bartlett D.L., Beresnev T.H., Mavroukakis S.M., Steinberg S.M., Liewehr D.J., Kleiner D.E., Alexander H.R.: Analysis of factors associated with outcome in patients with malignant peritoneal mesothelioma undergoing surgical resection/debulking and intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol (in press).
• 53. Sugarbaker P.H., Welch L., Mohamed F., Glehen O.: A review of peritoneal mesothelioma at the Washington Cancer Institute. Surg Oncol Clin N Am 2003, 12(3):605-621.
• 54. Neijt J.P., ten Bokkel Huinink W.W., van der Burg MEI, et al.: Randomized trial comparing two combination chemotherapy regimens (CHAP-5 vs CP) in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1987, 5:1157-1168.
• 55. Omura G.A., Bundy B.N., Berek J.S., et al.: Randomized trial of cyclophosphamide plus cisplatin with or without doxorubicin in ovarian carcinoma: a GOGS. J Clin Oncol 1989, 7:457-465.
• 56. Markman M.: Intraperitoneal antineoplastic agents for tumors principally confined to the peritoneal cavity. Cancer Treat Rev 1986, 13:219-242.
• 57. Kirmani S., Lucas W.E., Kim S., et al.: A phasae II trial of intraperitoneal cisplatin and etoposide as salvage treatment for minimal residual ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1991, 9:649-657.
• 58. Alberts D.S., Liu P.Y., Hannigan E.V., et al.: Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996, 335:1950-1955.
• 59. Cody H.S., Trumbull A.D., Fortner J.G., Hadju S.I.: The continuing challenge of retroperitoneal sarcomas. Cancer 1981, 47:2147-2152.
• 60. McGrath P.C., Neifeld J.P., Lawrence W. Jr., De May R.M., Kay S., Horsley J.S. III, Parker G.A.: Improved survival following complete excision of retroperitoneal sarcomas. Ann Surg 1984, 200:200-204.
• 61. Karakousis C.P., Velez A.F., Emrich L.J.: Management of retroperitoneal sarcomas and patient survival. Am J Surg 1985, 150:376-380.
• 62. Storm F.K., Sondak V.K., Economou J.S.: Sarcomas of the retroperitoneum. In: Eilber et al (eds.); Soft Tissue Sarcomas. Grune & Stratton: New York 1987, pp. 239-274.
• 63. Glenn J., Sindelar W.F., Kinsella T., Glatstein S., Tepper J., Costa J., Baker A., Sugarbaker P.H., Brennan M.F., Seipp C., Wesley R., Young R.C., Rosenberg S.A.: Results of multimodality therapy of resectable soft-tissue sarcomas of the retroperitoneum. Surgery 1985, 316-325.
• 64. Potter D.A., Glenn J., Kinsella T., Glatstein E., Lack E.E., Restrepo C., White D.E., Seipp C.A., Wesley R., Rosenberg S.A.: Patterns of recurrence in patients with high-grade soft-tissue sarcomas. J Clin Oncol 1985, 3:353-366.
• 65. Bramwell V.H.C., Rouesse J., Santoro A., Buesa J., Somers R., Thomas D., Sylvester R., Pinedo H.M.: European experience of adjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma: Preliminary report of randomized trial of cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dacarbazine. Cancer Treat Symp 1985, 3:99-107.
• 66. Antman K., Amato D., Lerner H., Suit H., Carson J., Wood W., Proppe K., Harmon D., Carey R., Greenberger J., Wilson R.: Pooled results of two randomized trials of adjuvant doxorubicin for sarcomas: An ECOG and DFCI/MGH Study. In: Jones S.E., Salmon S.E. (eds.); Adjuvant Therapy of Cancer, IV. Grune & Stratton: New York 1984, pp. 611-620.
• 67. Antman K., Amato D., Lerner H., Suit H.D., Carson J., Wood W.C., Proppe K., Carey R., Greenberger J., Wilson R.: Adjuvant doxorubicin for sarcomas: Data from the ECOG and DFCI/MGH studies. Cancer Treat Symp 1985, 3:109-115.
• 68. Antman K., Amato D., Pilepich M., Lerner H., Balcerzak S., Borden E., Baker L.: Preliminary results of a randomized intergroup soft tissue sarcoma adjuvant trial of doxorubicin versus observation. In: Salmon V.S. (ed.); Adjuvant Therapy of Cancer. Grune & Stratton: Orlando 1987.
• 69. Omura G.A., Blessing J.A., Major F., Lifshitz S., Ehrlich C.E., Mangan C., Beecham J., Park R., Silverberg S.: A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas: A gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 1985, 3:1240-1245.
• 70. Kinsella T.J., Sindelar W.F., Lack E., Glatstein E., Rosenberg S.A.: Preliminary results of a randomized study of adjuvant radiation therapy in resectable adult retroperitoneal soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 1988, 6:18-25.
• 71. Wist E., Solheim O.P., Jacobsen A.B. Blom P.: Primary retroperitoneal sarcomas. A review of 36 cases. Acta Radiol Oncol 1985, 24:305-310.
• 72. Harrison L.B., Gutierrez E., Fischer J.J.: Retroperitoneal sarcomas: The Yale experience. J Surg Oncol 1986, 32:159-164.
• 73. Tepper J.E., Suit H.D., Wood W.C., Proppe K.H., Harmon D., McNulty P.: Radiation therapy of retroperitoneal soft tissue sarcomas. Int J Radiat Oncol Bio Phys 1984, 10:825-830.
• 74. Fortner J., Martin S., Hadju S., Turbull A.: Primary sarcoma of the retroperitoneum. Semin Oncol 1981, 8:180-184.
• 75. Berthet B., Sugarbaker T.A., Chang D., Sugarbaker P.H.: Quantitative methodologies for selection of patients with recurrent abdominopelvic sarcoma for treatment. Eur J Cancer 1999, 35(3):413-419.
• 76. Eroglu A., Kocaoglu H., Demirci S., Akgul H.: Retroperitoneal soft tissue sarcoma: Effect of hyperthermic total abdominal perfusion. Tumori 1999, 85:259-264.
• 77. Eilber F.C., Rosen G., Forscher C., Nelson S.D., Dorey F.J., Eilber F.R.: Surgical resection and intraperitoneal chemotherapy for recurrent abdominal sarcomas. Ann Surg Oncol 1999, 6(7):645-650.
• 78. Pestieau S.R., Sugarbaker P.H.: Treatment of primary colon cancer with peritoneal carcinomatosis: A comparison of concomitant versus delayed management. Dis Colon Rectum 2000, 43:1341-1348.
• 79. McQuellon R.P., Loggie B.W., Lehman A.B., Russel G.B. Fleming R.A., et al.: Long-term survivorship and quality of life after intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2003, 10:155-162.
• 80. Koga S., Kaibara N., Litsuka Y., Kudo H., Kumura A., Kiraoka H.: Prognostic significance of intraperitoneal free cancer cells in gastric cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol 1984, 108:236-238.
• 81. Baba H., Korenaga D., Haraguchi M., Okamura T., Saito A., Watanabe A., Sugimachi K.: Width of serosal invasion and prognosis in advanced human gastric cancer with special reference to the mode of tumor invasion. Cancer 1989, 64:2482-2486.
• 82. Haraguchi M., Watanabe A., Kakeji Y., Tsujitani S., Baba H., Maehara Y., Sugimahi K.: Prognostic significance of serosal invasion in carcinoma of the stomach. Surg Gynecol Obstet 1991, 172:29-32.
• 83. Hansen E., Wolff N., Knuechel R., Ruschoff J., Hofstaedter F., Taeger K.: Tumor cells in blood shed from the surgical field. Arch Surg Oncol 1995, 130:387-393.
• 84. Izuka Y., Kaneshita S., Taneda O., Takeuchi T., Koga S.: Intraperitoneal free cancer cells and their viability in gastric cancer. Cancer 1979, 44:1476-1486.
• 85. Tanida O., Kaneshima S., Izuka Y., Kuda H., Kigasu Y., Koga S.: Viability of intraperitoneal free cancer cells in patients with gastric carcinoma. Acta Cytol 1982, 26:681-687.
• 86. Zoetmulder F.: Modelstudies over het colorectale carcinoom. Amsterdam, Rodopi 1982.
• 87. Nishimura S., Chung Y.S., Yashiro M., Inoue T., Sowa M.: Role of adhesion molecule for the interaction between gastric carcinoma cells and the peritoneum in the peritoneal implantation. Proc Am Ass Cancer Res, 86th annual meeting, Toronto, Canada, 1995, 36:402.
• 88. Dvorak H.F., Senger D.R., Dvorak A.M.: Fibrin formation: implication for tumor growth and metastasis. In: Hohn K.V. and Sloane B.F. (eds.); Hemostasis Mechanisms and Mestastasis, Martinus Nijhoff, 1984, 94-114.
• 89. Gunji Y., Gorelik E.: Role of fibrin coagulation in protection of murine tumor cells from destruction by cytotoxic cells. Cancer Res 1985, 15:579-582.
• 90. Gunduz N., Fisher B., Saffer E.: Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor. Cancer Res. 1979, 39:3861-3865.
• 91. Averbach AM., Sugarbaker P.H.: Methodological considerations in treatment using intraperitoneal chemotherapy. In: Sugarbaker P.H. (ed.); Peritoneal Carcinomatosis: Principles of Management, Boston, Kluwer Academic Publ., 1995, 289-309.
• 92. Jacquet P., Sugarbaker P.H.: Peritoneal-plasma barrier. In: Sugarbaker P.H. (ed.); Peritoneal Carcinomatosis: Principles of Management, Boston, Kluwer Academic Publ., 1995, 53-63.
• 93. Cunliffe W.J., Sugarbaker P.H.: Gastrointestinal malignancy: rationale for adjuvant chemotherapy using early postoperative intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg 1989, 76:1082-1090.
• 94. Begossi G., Caprino P., Tentes A.A., Chang D., Sugarbaker P.H.: Management of peritoneal seeding from gastric cancer: Palliative gastrectomy, peritonectomy and perioperative intraperitoneal chemotherapy. Acta Chir Austriaca 1999, 31(155):35-38.
• 95. Yu W., Whang I., Averbach A., Chang D., Sugarbaker P.H.: Prospective randomized trial of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to resectable gastric cancer. Ann Surg 1998, 223(3):347-357.
• 96. Dedrick R.L.: Theoretical and experimental bases of intra-peritoneal chemotherapy Semin Oncol 1985, 12 (suppl.4): 1-6.
• 97. Los G., Verdegaal E.M., Mutsaers P.H., McVie J.G.: Penetration of carboplatin and cisplatin into rat peritoneal tumor nodules after intraperitoneal chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 1991, 28(3):159-165.
• 98. Los G., van Vugt MJH., Pinedo H.M.: Potentiation of i.p. chemotherapy by abdominal hyperthermia in rats. 83-rd Annual Meeting of the AACR, San Diego, California, 1992, 33:2980.
• 99. Panteix G., Guillamont M., Cherpin L., Cuichard J., Gilly F.N., Carry P.Y., Sayag A., Salle B., Brachet A., Bienvenu J., Baltassat P., Braillon G.: Study of the pharmacokinetics of mitomycin C in humans during intraperitoneal chemohyperthermia with special mention of the concentration in local tissues. Oncology 1993, 50:366-370.
• 100. Zoetmulder FAN, Sugarbaker P.H.: Patterns of failure following treatment of pseudomyxoma peritonei of appendiceal origin. Eur J Cancer 1996 32A(10):1727-1733.
• 101. Link K.H., Staib L., Beger H.G.: Influence of exposure concentration and exposure time on toxicity of cytostatic drugs to HT29 human colorectal carcinoma cells. Reg Cancer Treat 1989, 2:189-197.
• 102. Fernandez-Trigo V., Stuart O.A., Stephens A.D., Hoover L.D., Sugarbaker P.H.: Surgically directed chemotherapy: Heated intraperitoneal lavage with mitomycin C. In: Sugarbaker P.H. (ed.); Peritoneal Carcinomatosis: Drugs and Diseases. Kluwer: Boston 1996, pp. 51-61.
• 103. Stephens A.D., Belliveau J., Sugarbaker P.H.: Intraoperative hyperthermic lavage with cisplatin for peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis. In: Sugarbaker P.H. (ed.); Peritoneal Carcinomatosis: Drugs and Diseases. Kluwer: Boston 1996, pp. 15-30.
• 104. Stewart J., Bugshaw M., Corry P. et al.: Hyperthermia as a treatment of cancer. Cancer Treat Symp 1984, 1:135.
• 105. Storm F.K.: Clinical hyperthermia and chemotherapy. Radiol Clin N Amer 1989, 27(3):621-627.
• 106. Barlogie B., Corry P., Drewinko B.: In vitro thermochemotherapy of human colon cancer cells with CDDP and MMC. Cancer Res 1980, 40:1165-1168.
• 107. Wallner K., Li G.: Effect of drug exposure duration and sequencing on hyperthermic potentiation of MMC and CDDP. Cancer Res 1987, 47:493-495.
• 108. Koga S., Hamazoe R., Maeta M.: Efficacy on intraperitoneal hyperthermic chemotherapy on preventing peritoneal recurrence of gastric cancer. In: Matsuda T. (ed.); Cancer Treatment by Hyperthermia, Radiation and Drugs. Taylor & Francis: London, 1993, pp. 328-337.
• 109. Fujimoto S., Shrestha R., Kokubun H., et al.: Positive results of combined therapy of surgery and intraperitoneal hyperthermic for far-advanced gastric cancer. Ann Surg 1990, 212(5):592-596.
• 110. Yonemura Y., Fujimura T., Fushida S., et al.: Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal dissemination in gastric cancer and subsequent second-look operations. Cancer 1990, 65:65-71.
• 111. Sugarbaker P.H., Jacquet P., Stephens A.D., Stuart O.A., Averbach A.M.: Comparison of covered versus closed technique for heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer. In: Abe O., Inokuchi K., Takasaki K. (eds.); XXX World Congress of the International College of Surgeons. Monduzzi Editore: Bologna 1996, 389-393.
• 112. Esquivel J.E., Sugarbaker P.H.: Elective surgery in recurrent colon cancer with peritoneal seeding: When to and when not to. (Editorial) Cancer Therapeutics 1998, 1:321-325.
• 113. Jacquet P., Sugarbaker P.H.: Current methodologies for clinical assessment of patients with peritoneal carcinomatosis. J Exp Clin Cancer Res 15(1):49-58, 1996.
• 114. Sugarbaker P.H.: Early postoperative intraperitoneal adriamycin as an adjuvant treatment for visceral and retroperitoneal sarcoma. In: Sugarbaker P.H. (ed.); Peritoneal Carcinomatosis: Drugs and Diseases. Kluwer: Boston 1996, pp. 7-14.
• 115. Sugarbaker P.H.: Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995, 221:29-42.
• 116. Averbach A.M., Chang D., Koslowe P., Sugarbaker P.H.: Anastomotic leak after double-stapled low anterior resection: An analysis of risk factors. Dis Colon Rectum 1996, 39(7):780-787.
• 117. Sugarbakerl P.H.: Cytoreduction including total gastrectomy for pseudomyxoma peritonei. Br J Surg 2002, 89(2):208-212.
• 118. Sugarbaker P.H., Averbach A.M., Jacquet P., Stephens A.D., Stuart O.A.: A simplified approach to hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIIC) using a self retaining retractor. In: Sugarbaker P.H. (ed.); Peritoneal Carcinomatosis: Principles of Management. Kluwer: Boston 1996, pp. 415-421.
• 119. Shimizu T., Maeta M., Koga S.: Influence of local hyperthermia on the healing of small intestinal anastomoses in the rat. Br J Surg 1991, 78:57-59.
• 120. Esquivel J., Vidal-Jove J., Steves M.A., Sugarbaker P.H.: Morbidity and mortality of cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Surgery 1993, 113:631-636.
• 121. Yonemura Y., Ninomiya I., Kaji M., Sugiyama K., Fujimura K., Sawa T., Katayama K., Tanaka S., Hirono Y., Miwa K., Miyazaki I.: Prophylaxis with intraoperative chemohyperthermia against peritoneal recurrence of serosal invasion-positive gastric cancer. World J. Surg 1995, 19:450-455.
• 122. Yu W., Whang I., Averbach A., Chang D., Sugarbaker P.H.: Morbidity and mortality of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as adjuvant therapy for gastric cancer. Am Surg 1998, 64:1104-1108.
• 123. Hamazoe R., Maeta M., Kaibara N.: Intraperitoneal thermochemotherapy for prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer. Cancer 1994, 73:2084-2052.
• 124. Stephens A.D., Alderman R., Chang D., Edwards G.D., Esquivel J., Sebbag G., Steves M.A., Sugarbaker P.H.: Morbidity and mortality of 200 treatments with cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy using the Coliseum technique. Ann Surg Oncol 1999, 6(8):790-796.
• 125. Schnake K., Sugarbaker P.H., Yoo D.: Neutropenia following perioperative intraperitoneal chemotherapy. Tumori 1999, 85:41-46.
• 126. Shime N., Lee M., Hatanaka T.: Cardiovascular changes during continuous hyperthermic peritoneal perfusion. Anesth Analg 1994; 78:938-942.
• 127. Esquivel J., Angulo F., Bland R.K., Stephens A.D., Sugarbaker P.H.: Hemodynamic and cardiac function parameters during heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy using the open "Coliseum Technique." Ann Surg Oncol 2000, 7(4):296-300.

Çeviri: Gürkan Köylü
Asistan Doktor
Onkolojik Cerrahi Bölümü