Aufbau und Funktion des Bauchfells - Peritoneum

Der Bauchraum oder Peritonealraum ist die größte Körperhöhle des Menschen. Begrenzt wird dieser Raum oben durch das Zwerchfell, hinten durch die Rückenmuskulatur und die Rippen, seitlich durch die laterale Bauchwandmuskulatur und vorne durch die gerade Bauchwandmuskulatur.

Das Peritoneum umfasst eine Gesamtfläche von etwa 1.7 m². Dabei funktioniert das Bauchfell weitgehend wie eine semipermeable Membran, die einen bidirectionalen Austausch von Flüssigkeit und kleinmolekularen Substanzen erlaubt. Der Flüssigkeitsaustausch ist ebenso wie der Austausch der Substanzen abhängig von der Membranfläche, Veränderungen der Permeabilität und der Durchblutung.

Definition
Unter einer Peritonealkarzinose versteht man die Ausbreitung von Tumorzellen auf dem Überzug der Organe des Bauchraums, dem sogenannten Peritoneum. Dabei findet die Verbreitung der Tumorzellen flächenhaft statt mit Bevorzugung bestimmter Regionen im Bauchraum, die einer geringen Mobilität unterliegen, wie zum Beispiel der Zoekalregion oder dem Douglas´schen Raum.

Instrumentarium

Zytoreduktive Operationen sind zeitaufwendig und damit verbunden, intraabdominell große Wundflächen herzustellen. Um das damit verbundene Risiko einer zunehmenden Blutungsneigung durch Verbrauch von Gerinnungsfaktoren zu minimieren und gleichzeitig die Bildung von Adhäsionen so gering wie möglich zu halten, bedarf eines speziellen Instrumentariums. Operiert wird fast ausschließlich mit einem Elektro- Skalpell, dass die Gewebeschichten durchtrennt und gleichzeitig versiegelt. Um das Gewebetraum durch das elektrische Messer möglichst gering zu halten, wird der zu operierende Wundbereich ständig gekühlt mit einer Kochsalz- Spüllösung. Infolge der hohen Rauchfreisetzung ist der ständige Einsatz einer effektiven Absaugvorrichtung erforderlich.

Pharmakokinetisch betrachtet bestehen grundsätzlich zwei wesentliche Vorteile einer intraperitonealen Chemotherapie. So führt die Applikation von Zytostatika in den Bauchraum zu einer wesentlichen Erhöhung der lokalen Konzentration. Infolge der verzögerten Resorption ist diese Applikationsform gleichzeitig mit einer verbesserten Verträglichkeit kombiniert, da im Vergleich mit einer systemischen Anwendung die Spitzenkonzentrationen der Zytostatika deutlich geringer sind.

Bisher konnte die Effizienz dieses Therapieverfahrens dokumentiert werden für folgende Tumorentitäten dokumentiert werden:

H. Müller, MD, FACS,
P. Sugarbaker, MD, FACS

Vorteile einer intraoperativen Chemotherapie

• Hyperthermie erhöht die Penetration der Zytostatika in das Gewebe
• Hyperthermie erhöht die Zytotoxizität des Chemotherapeutika
• Hyperthermie besitzt selbst einen zytotoxischen Effekt
• Intraoperative Chemotherapie ermöglicht die Zerstörung von freien Tumorzellen, bevor sich diese erneut in der Wunde implantieren können.
• Intraoperative Chemotherapie ermöglicht eine homogene Verteilung der Zytostatika in allen Bereichen des Peritoneums

Was ist Hyperthermie ?

Carcinomatose durch colorectale Carcinome

Bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit colorectalem Carcinom wird die Diagnose in einem Stadium der Erkrankung gestellt, wenn bereits benachbarte Organe betroffen sind, der Tumor den Darm perforiert hat, oder eine Ausstreuung des Tumors in den Peritonealbereich bereits stattgefunden hat.

Zeng und Mitarbeiter(3) haben nachgewiesen, dass bei 24-50% der Patienten mit vollständig resezierten Coloncarcinomen mit T3-4 Tumoren Carcinomzellen auf der serosalen Oberfläche des Darmes nachweisbar sind. In einer ähnlichen Patientengruppe haben andere Forscher freie Krebszellen bei peritonealen Lavagen in 10-25% der Fälle(4-7) entdeckt. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass eine Tumorperforation im Falle der Nicht-Invasion in die regionären Lymphknoten die 5-Jahres Überlebensrate um 23% (8) reduziert. Bis zu 40 % der Patienten erfahren eine erneute Progression der Erkrankung nach einer kurativen Operation und bei 80 bis 90 % der Fälle entsteht diese Progression innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Operation. Unter den Patienten, die wieder erkranken, wird das Rezidiv bei etwa schätzungsweise 35 bis 40 % im Operationsfeld auftreten und/oder mit einem peritonealen Befall kombiniert sein. Ein lokales Rezidiv ist dabei in 27 % der Fälle im Bereich der Darmwand gelegen, während bei 69 % der Fälle der Befall in benachbarter Strukturen lokalisiert ist. Eine Tumorstreuung im Peritonealbereich wurde von Russel et al.(9) in 36% der Fälle beobachtet und wurde bei 42 % der Patienten in Zusammenhang gebracht mit einem Lokalrezidiven. Bei 58 % der Patienten fand die Carcinomatose statt ohne örtlliches Wiederauftreten. Der peritoneale Befall ist eine Haupttodesursache beim colorektalen Carcinom, bedingt durch die damit verbundene intestinale Obstruktion und Ileus - Symptomatik. Das mittlere Intervall zwischen der primären Tumorresektion und der Ausbildung von Darmverschlüssen aufgrund von Metastasen liegt bei 19 Monaten(10) Chu et al. zeigten eine 6-monatige Überlebensrate zwischen der Diagnose einer peritonealen Carcinomatose und dem Tod. Kürzlich führten Sadaghi et al. eine prospektive Studie bezüglich der Peritonealkarzinose mit gastrointestinalen Ursprungs durch und bestätigten die etwa 6-monatige Überlebenszeit.

In den vergangenen Jahren wurde gezeigt, dass die Kombination aus zytoreduktiver Operation mit intraperitonealer Chemotherapie erfolgreich war, um ein langfristiges Überleben von ausgewählten Patienten mit malignen Tumoren gestrointestinalen Ursprungs zu erreichen. Insgesamt waren die langfristigen Ergebnisse entschieden besser in der Gruppe der Appendixcarcinome. Beim Pseudomyxoma peritoneii lag die 10-Jahres Überlebensrate ohne Rezidiv bei 85 %. In der Gruppe der colorektalen Carcinome erbrachte die komplette Zytoreduktion einer peritonealen Aussaat und Fehlen weiterer abdomineller Metastasen bei 43 % eine 5-jährige rezidivfreie Überlebensrate. In mehreren Pilotstudien und Phase I-Studien wurde gezeigt, dass die intraperitoneale hypertherme Peritoneallavage bei 18 bis 20 % eine Überlebenszeit von 2 Jahre erbrachte. Eine Phase III-Studie, die am niederländischen Cancer Institute durchgeführt wurde, zeigte eine mittlere Überlebensrate von 22,3 Monaten in der Gruppe, die eine kombinierte Therapie erhielt und 12,6 Monate bei Standardbehandlung (p=0.032).

Diese vorliegenden Arbeiten belegen, dass Patienten von einer maximalen Zytoreduktion plus hyperthermer Peritonealperfusion profitieren, sofern keine sichtbaren Tumorformationen oder nur kleinste Reste der Erkrankung verbleiben.

Carcinomatose vom Magencarcinom

Nach einer kurativen Operation ist die intraabdominale Ausbreitung eines Magencarcinoms der Hauptgrund für das Ausbleiben des Behandlungserfolges. Ein lokales Rezidiv, retroperitoneale Lymphknotenmetastasen, eine peritoneale Ausbreitungen und Lebermetastasen entstehen in etwa 90 % der Patienten mit erneuter Progression. Randomisierte Studien konnten keinen Vorteil einer systemischen adjuvanten Chemotherapie und/oder Radiotherapie hinsichtlich der Überlebenszeit aufzeigen. Nach umfangreicher Lymphadenektomie sind die Peritonealcarcinose und Lebermetastasen häufig auftretende Ereignisse. Rezidive in diesen Bereichen werden zumeist innerhalb von 18 Monaten nach der Erst- Resektion dokumentiert. Insgesamt tritt eine peritoneale Ausbreitung des Magencarcinoms bei 40 bis 50 % der Patienten auf. Die Wahrscheinlichkeit für ein peritoneales Rezidiv ist mit 60 - 70 % höher im Falle eines diffusen, niedrig differenzierten Adenocarcinom oder des Bestehens einer Linitis Plastica. (33-38) Im Gegensatz dazu tendieren intestinale, gut differenzierte Carcinome öfter dazu, hämatogen zu metastasieren; ein peritonealer Befall tritt in etwa 20 bis 30 % der Fälle auf. Klinische Realität ist ein gemischtes Ausbreitungsmuster in 30 bis 50 % aller Fälle. Eine lymphatische Metastasierung konnte nicht mit einer bestimmten Carcinomhistologie in Verbindung gebracht werden; sie korreliert allerdings mit dem Grad der Magenwand - Invasion.

Für Magencarcinome mit peritonealer Aussaat existiert derzeit kein etabliertes Behandlungsverfahren. Im Falle eines peritonealen Tumorbefalls durch ein Magencarcinom liegt die Mortalitätsrate bei 100 %. Vor kurzem wurde in der Literatur ein aggressives Vorgehen bei primärem Magencarcinom vorbestellt. Nach Gastrektomie, Peritonektomie und perioperativer intraperitonealer Chemotherapie konnten Sugarbaker und Yonemura nachweisen, dass diese kombinierte Behandlung eine effiziente Behandlungsoption für diese Patientengruppe darstellt.

Peritoneale Mesotheliome

Bei Patienten mit peritonealem Mesotheliom und anderen primären peritonealen Oberflächentumoren liegt die Hauptursache für Morbidität und Mortalität im Tumorwachstum innerhalb der Peritonealhöhle. Antman et al. dokumentierten eine Letalitätsrate von 78 % bei Patienten mit peritonealem Mesotheliom bedingt durch das unmittelbare Wachstum des Tumors und der daraus resultierenden Komplikationen im Abdominalbereich.(42) Ähnliche Ergebnisse wurden durch andere Forscher(43-45) berichtet. Diese Daten bilden den argumentativen Hintergrund für eine intensivierte regionale Therapie. Eine intraperitoneale Anwendung der Zytostatika Cisplatin und Doxorubicin erwies sich als günstig zur Kontrolle eines mutilierenden Aszites und zur Verlängerung der Überlebenszeit.(46-50). Markman and Kelsen stellten in Ihren Arbeiten klar, dass, falls technisch machbar, eine umfassende Tumorresektion der intraperitonealen Chemotherapie(51) vorausgehen sollte.

Kürzlich veröffentlichte Berichte des National Cancer Institute, USA and Washington Cancer Institute, zeigen, dass durch chirurgische Zytoreduktion in Kombination mit perioperativer intraperitonealer Chemotherapie ein langfristiges Überleben von Patienten mit peritonealem Mesotheliom erreicht werden kann. Dabei stellt die zytoreduktive Peritonektomie einen wesentlichen Prognosefaktor dar und führt zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Überlebensrate für den Fall, dass der Tumor auf eine Größe reduziert werden kann, die eine vollständige Penetration der Zytostatika ermöglicht. Eine solche optimale Zytoreduktion erbrachte eine mittlere Überlebensrate von 67 Monaten. Eine ähnliche Überlebensrate wurde von Markman und Kelsen nach optimaler Zytoreduktion(51) berichtet.

Auch wenn verschiedene Studien eine gute klinische und radiologische Remission bei diesem Patientenklientel dokumentierten, zeigten chirurgische Kontrolluntersuchungen, dass bei den meisten Patienten mit peritonealem Mesotheliom nie ein vollständige Tumorfreiheit erreicht hatten. Dennoch haben diese Patienten eine gute Lebensqualität, sind frei von Aszites und können sich ohne Schwierigkeiten enteral ernähren.(47,53).

Carcinomatose durch Ovarialcarcinome

Die meisten Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialcarcinom sterben infolge intraabdominellem Wachstum der Erkrankung. Bei Patienten mit Krankheitsstadium III(54,55) führt die adjuvante Standardtherapie mit platin-basierten Wirkstoffen zu einer mittleren Überlebenszeit von 40 Monaten. Um die Effektivität weiter zu verbessern wurde bei einigen Studien (56) die Chemotherapie intrapertioneal angewandt. Einige Phase-II-Studien zeigten eine verbesserte Überlebensrate bei Patienten nach nahezu vollständiger oder vollständiger Zytoreduktion(57). In einer prospektiv randomisierten Studie, die die intravenöse Anwendung der Zytostatika mit der intraperitonealen Applikation nach zytoreduktiver Operation verglich, zeigte eine verbesserte Überlebensrate und weniger Nebeneffekte bei den Patienten, die intraperitoneal Cisplatin(58) erhielten. Offensichtlich scheint der Applikationsmodus eines postoperativ verabreichten Zytostatikums von entscheidender Bedeutung zu sein für die Tumore, die dazu neigen, im Peritonealbereich zu metastasieren.

Sarcomatose

Bei Patienten mit einem Sarkom im Abdominalbereich oder im Becken zeigt sich häufig, dass die chirurgische Maßnahme nur bei 20-30% zu einem langfristigen Überleben 59-62) führt. Die Ineffektivität der chirurgischen Behandlung manifestiert sich häufig (etwa 75 %) im Bereich der Primärresektion und auf den peritonealen Oberflächen (Sarkomatose) (63,64). Frühe Rezidive, besonders innerhalb der ersten 18 Monate nach der Sarkomresektion, sind nahezu ausschließlich durch eine lokale bzw. regionale Sarkomausbreitungen bedingt.

Sowohl die systemische Chemotherapie als auch die Strahlentherapie erwiesen sich als wenig wirkungsvoll bei Patienten mit einem abdominellen oder pelvinen Sarkom, weder in der Primärtherapie noch bei der Behandlung des Rezidivs.(65-74)

Aktuell liegen einige Berichte über günstige Ergebnisse mit einer kombinierten Behandlung der Sarkomatose vor. Berthet et al. erreichten nach aggressiver Zytoreduktion und perioperativem intraperitonealem Einsatz von Doxorubicin und Cisplatin bei 25 % der Patienten ein langfristiges Überleben.(75) Dabei zeigten Patienten mit einer eingeschränkten Ausbreitung der Erkrankungen eine 5-Jahres Überlebensrate von 55 %. Eine solch kombinierte Behandlung führte zu einer Reduktion der Frührezidivrate und zeigte einen positiven Effekt nur im Falle der kompletten Zytoreduktion. Eroglu et al. die Ergebnisse bei Verwendung einer ähnliche intraperitonealen Cheotherapie bestätigen.(76) Eilber et al. berichteten ebenfalls von günstigen Ergebnissen, wenn die Resektion mit intraperitonealer Anwendung von Novantron kombiniert wurde.(77)

Einfluss des Tumor - Ausbreitungsmodus : regionale Streuung vs. Metastasierung

Nicht alle Patienten werden von einer solchen kombinierten Behandlung einer peritonealen Carcinomatose mit Zytoreduktion und intraperitonealer hyperthermer Chemotherapie profitieren. Einige Patienten mit intraperitonealer Ausbreitung des Tumors werden begleitend oder nachfolgend Fernmetastasen entwickeln. Bei diesen Patienten ist die Behandlung insofern palliativ als die Belastung durch einen mutilierenden Aszites oder eine progressive intestinale Obstruktion abgewendet werden kann. Für einen langfristigen positiven Erfolg eines solch kombinierten Therapieverfahrens ist es eminent wichtig, dass keine extraperitonealen Metastasen oder nur resektable Lebermetastasen vorliegen.

Der Nutzen der kombinierten Zytoreduktion zusammen mit hyperthermer intraoperativer intraperitonealer Chemotherapie ist nicht nur auf einen kurativen Therapieansatz zu beschränken. Bei Patienten, die durch einen mutilierenden Aszites geschwächt sind, können die Zielsetzungen abgewandt werden. Hier kann ein weniger aggressives Behandlungskonzept zur Anwendung kommen, von dem die Patienten dennoch profitieren werden. Bei symptomatischen und progressivem malignen Aszites, der auf systemische Chemotherapie nicht anspricht, sollte eine solche Behandlung in Erwägung gezogen werden.(79) Diese Patienten könne durchaus einen Nutzen davon haben, selbst wenn weitere Fernmetastasen oder Lebermetastasen vorhanden sind. Auch Patienten mit isolierten Lokalrezidiven, die eine intestinale Obstruktion verursachen, können davon profitieren.

Mechanismen der peritonealen Ausstreuung/Ausbreitung

Eine peritoneale Ausbreitung in der Folge einer kurativen Operation wird durch zwei verschiedene Typen von Tumorzellen verursacht: Einerseits lösen sich freie Kresbszellen von serosalen Oberfläche vor der Operation, andererseits werden während der chirurgischen Manipulation Zellen freigesetzt und verbreitet. Erstere sind vor Beginn der Präparation bei 25-30 % der Patienten, bei denen eine kurative Resektion(80-82) wegen Magencarcinom und Coloncarcinom(3) vorgenommen wird, in der Peritonealflüssigkeit zytologisch nachweisbar. Das Faktum einer Serasoinvasion und ihre Ausdehnung beeinflussen dabei das Ausmaß der peritonealen Aussaat. Die chirurgische /Präparation verursacht einen dramatischen Anstieg der dissezierten, peritonealen Carcinomzellen (bis zu 50 bis 60 %)(83) Es wurde nachgewiesen, dass diese freien Carcinomzellen lebensfähig sind und fähig, Metastasen zu bilden.(84-85 ) Beim Nachweis von freien Carcinomzellen in der Peritonealhöhle von Magencarcinom - Patienten liegt die Mortalität bei 100 %.(39, 40)

Implantation von freíen Tumorzellen in der Bauchhöhle

Freie peritoneale Carcinomzellen heften sich innerhalb von Minuten an peritonealen Oberflächen an(86-88) und können durch einfache Spülung nicht von diesen gelöst werden. Sie zeigen eine besonders hohe Adhäsion an Dissektionsflächen. Im weiteren Verlauf werden sie durch Fibrinstrukturen fixiert und ihr Wachstum kann durch Wundheilungsfaktoren stimuliert werden.(89) Nähte zur Rekonstruktion des Gastrointestinaltraktes können Carcinomzellen einschließen. Aus diesem Grund wird eine verspätet begonnene Anti-Tumortherapie keine Wirkung auf solche Carcinomzellen haben, die innerhalb des Operationsfeldes fixiert sind. Folglich hat das perioperative Timing einer adjuvanten Behandlung, die die Prophylaxe einer peritonealen Carcinomatose zum Ziel hat, eine entscheidende und besondere Bedeutung für den Erfolg.(89-91 Wie wichtig ein rechtzeitiger Behandlungsansatz ist, zeigen die Daten zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe.

Die Peritoneum - Plasma - Barriere

Die Peritioneum - Plasma - Barriere ist anatomisch definiert durch das Gewebe, das zwischen der Flüssigkeit innerhalb der Peritonealhöhle und dem nächst gelegenen Kapillarbett besteht. In diesem Gewebe ist der Grund zu finden, warum intraperitoneal verabreichte Medikamente (92) mit einer markanten Verzögerung resorbiert werden. Der Abbau der Wirkstoffe steht in engem Zusammenhang mit der Molekulargröße der Chemotherapeutika und ihren hydrophilen Eigenschaften. Eine extensive Peritonektomie bedingt durch Wegfall dieses peritonealen Überzugs eine gewisse Erhöhung in der Clearance verschiedener Medikamente. Das Verhältnis zwischen intraperitonealer gegenüber intravenöser Zytostatikakonzentration, gemessen an der Fläche unter der Kurve, hängt zum einen von der Diffusionsrate durch die Peritoneum - Plasma - Barriere und zum anderen von der Metabolisierungsrate der Medikamente ab.

Wie bei jeder anderen Applikationsform der regionalen Chemotherapie ist der pharmakokinetische Vorteil einer intraperitonealen Chemotherapie auf das Abdomen und die Beckenregion beschränkt.(96) Die intraperitoneale Chemotherapie wirkt hauptsächlich durch direkte Diffusion des Medikamentes. Dabei ist der Konzentrationsvorteil für die Zytostatika infolge ihrer Penetrationsfähigkeit auf 1.5 bis 2 mm von der Oberfläche beschränkt.(97-99)
Aus diesem Grund ist eine perioperative intraperitoneale Applikation des Medikaments von entscheidender Bedeutung für eine therapeutische Wirkung(91-93). Da nur so eine gleichmäßige Verteilung der verabreichten Medikamente erzielt werden kann. Studien an Patienten mit Pseudomyxoma peritonei, die durch zytoreduktive Operation und intraperitoneale Chemotherapie behandelt wurden, zeigten, dass die Erkrankung in den Bereichen wieder auftritt, die durch nur eine unvollständige Exposition gegenüber den intraperitoneal applizierten Medikamenten hatten.

Pharmakokinetik der intraperitonealen Chemotherapie

Bei regionaler Applikation von Zytostatika ist die Expositionsdauer von entscheidender Bedeutung für die Effizienz einer intraperitonealen Chemotherapie. Dass eine intraoperative Anwendung der Chemotherapeutika entsprechend die Operationszeit verlängert, ist eine logische Konsequenz. Es liegt also auf der Hand, dass die Dauer der intraperitonealen Chemotherapie auf den kürzest vertretbaren Zeitraum beschränkt sein sollte. Bei in vitro -Studien mit humanen gastrointestinalen Carcinomzellen, die gegenüber Zytostatika exponiert wurden, konnte nachgewiesen werden, dass Konzentrationen von 10 µg/ml von Mitomycin oder Cisplatin bei 70 bis 80 % der Carcinomzellen (101) einen zytotoxischen Effekt bewirkten. Pharmokokinetische Studien der intraoperativen intraperitonealen Chemotherapie zeigten, dass 75 bis 90 % des Mitomycin und Cisplatin während der ersten Stunde absorbiert wurden. Daraus folgt, dass die Dauer der intraoperativen intraperitonealen Chemotherapie etwa bei einer Stunde liegen sollte.(102,103)

Steigerung des therapeutischen Effekts durch Hyperthermie

Es gibt mehrere Wege, den zytotoxischen Effekt einer Chemotherapie zu potenzieren/steigern(104,105) ; einer davon ist die Hyperthermie. Mittels Hyperthermie kann eine bestehende Resistenz gegenüber Medikamenten durchbrochen werden. Gleichzeitig steigert sie die Penetrationsfähigkeit, Reparaturmechanismen der Tumorzellen werden blockiert und der Wirkungsgrad der Zytostatika gesteigert. Barlogie et al. beobachteten eine starke Zunahme der Zytotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Mitomycin und Hyperthermie (42 - 43 °C) (106). Wallner und Li stellten den größten zytotoxischen Effekt bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika und Hyperthermie bei einer Exposition von 1 Stunde fest .(107). Bericht verschiedener Arbeitsgruppen über die klinischen Erfahrungen mit intraoperativer, hyperthermer Peritonealperfusion sowohl bei adjuvanter, als auch bei palliativer Anwendung bestätigen den positiven Einfluß der Hyperthermie.(21,22,108,110

Gründe für die manuelle Verteilung der hyperthermen Chemotherapielösung

Die Analyse der Daten von Re- Operationen nach Peritonektomie plus intraperitonealer Chemotherapie bei Anwendung einer geschlossenen Technik zeigte anatomische Stellen auf, die ein erhöhtes Risiko für Rezidive haben :

• das Omentum minus
• die Basis des Dünndarmmesenteriums
• das kleine Becken
• Dünndarm- / Dickdarm-Anastomosen (100)

Bei Studien mit Farbstoffen zeigte sich, dass bei geschlossenem Abdomen diese Bereiche ohne Farbstoffauftrag verbleiben. Bei entsprechenden Studien am geöffneten Abdomen wiesen alle Abdominal- und Beckenoberflächen einen einheitliche Verteilung und Benetzung auf.

Zytostatika Regime

Die Auswahl der Medikamente für die perioperative intraperitoneale Chemotherapie beruht auf der Fähigkeit des Medikaments / der Medikamente einen direkten zytotoxischen Effekt innerhalb eines kurzen Zeitintervalls zu bewirken; folglich darf deren Wirkung nicht auf eine Phase des Zellzyklus beschränkt sein. Mitomycin, Doxorubicin und Cisplatin entsprechen diesen Erfordernissen. Darüber hinaus kann die Wirkung der Medikamente durch gleichzeitige Hyperthermie potenziert werden. Bei gleichzeitiger intraoperativer Anwendung von Zytostatika und Hyperthermie wird ein maximaler tumorizider Effekt erreicht.

1. Mitomycin (MMC): MMC ist ein Antitumor-Antibiotikum, dass spezifisch die DNA Synthese inhibiert. Es wurde festgestellt, dass seine toxische Wirkung auf Tumorzellen unter hypoxischen Bedingungen (in sauerstoffarmer Umgebung und bei niedrigem cellulären pH-Wert ) erhöht wird. MMC wirkt nicht zellzyklusspezifisch. Nach intraperitonealer Anwendung liegt der Konzentrationsvorteil gegenüber eine intravenösen Applikation bei 20:1. Annähernd 70 % der Dosis wird durch die Peritonealhöhle in 1 Stunde absorbiert. Etwa 70 bis 80 % des Medikaments werden mit dem Urin ausgeschieden. Die für die intraperitoneale Anwendung empfohlene MMC Dosis entspricht derjenigen, die für eine intravenöse Verabreichung empfohlen wird.
2. Cisplatin (CDDP): CDDP ist ein Metallkomplex, das ein zentrales Platinatom enthält, das von 2 Chloratomen und 2 Ammoniakmolekülen in der CIS-Position umgeben ist. Seine biochemischen Eigenschaften sind ähnlich denen von bifunktionalen Alkylantien, die in der DNA innerhalb eines Strangs und zwischen verschiedenen Strängen Querverbindungen produzieren. Es wirkt nicht zellzyklusspezifisch. Nahezu 95 % der Dosis werden durch die Peritonealhöhle innerhalb 1 Stunde absorbiert. CDDP reichert sich in der Leber, den Nieren und im Darm an und wird durch die Nieren ausgeschieden. Die CDDP Dosis, die für eine intraperitoneale Anwendung empfohlen wird, ist dieselbe wie ein intravenöse Verabreichung.
3. Doxorubicin (DOX): Dox ist ein Antitumor-Antibiotikum, dass sich mit hoher Affinität an die DNA bindet, ihre Replikation und die RNA -Transkription verhindert. Das Medikament wird in der Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden, 10 % werden mit dem Urin ausgeschieden. DOX ist ein ätzendes Medikament, das in höherer Konzentration eine progressive Nekrose des Gewebes verursacht. Aufgrund von Dosierungsstudien wird eine Konzentration von 10 µ/ml für ein intraoperative hypertherme Chemotherapie vorgeschlagen(114).
4. 5-Fluorouracil (5-FU): 5-FU ist als Analogtyp des Pyrimidins ein Antimetabolit. Es ist zellzyklusspezifisch für die S-Phase der Zellteilung. Obwohl die Konzentration in der Peritonealhöhle schnell abfällt, ist das Verhältnis von Peritonealkonzentration zu Plasmakonzentration hoch. Aufgrund der hohen Metabolisierungsrate bei einem einzigen Leberdurchgang innerhalb des Pfortaderkreislauf, sollte 5-FU nicht angewendet werden, wenn eine Leberdysfunktion zu vermuten ist oder wenn in der Anamnese eine starke Toxizität durch intravenös verabreichtes 5-FU festgestellt wurde. Nach intraperitonealer Verabreichung liegt das Konzentrationsverhältnis von Peritonealflüssigkeit zu Plasma bei 250. Die empfohlene Dosis für eine intraperitoneale Anwendung ist etwa das 1,5-fache der einer intravenösen Anwendung.
5. Paclitaxel: Paclitaxel ist ein zytotoxisches, antineoplastisches Medikament, das Tumorzellen abtötet, indem es eine exzessive Polymerisation von Tubulin und eine Dysfunktion der Mikrotubuli hervorruft. Placlitaxel wird in Leber metabolisiert, was es für die intrapertioneale Anwendung besonders geeignet macht. Bei Wirkstoffen, die in der Leber extensiv metabolisiert werden, ist bei intraperitonealer Instillation die regionale Wirkung am ausgeprägtesten. Die Evaluation mehrerer etablierter Zelllinien hat ergeben, dass die biologische Wirkung von Paclitaxel sowohl von der Expositionsdauer als auch der Konzentration des Medikamentes abhängig sind. Diese Eigenschaften können möglicherweiser bei intraperitonealer Instillation optimiert werden. Nach intraperitonealer Anwendung beträgt das Konzentrationsverhältnis zwischen Peritonealflüssigkeit und Plasma im Menschen 1 : 1000. Die für die intraperitoneale Anwendung empfohlene Dosis ist etwa doppelt so hoch wie bei intravenöswer Anwendung.

Operationsverlauf

Bei infrage kommenden Patienten wird je nach Lage und Stadium des Primärtumors eine Standardresektion durchgeführt. Zusätzlich zur Resektion des Primärtumors wird eine Peritonektomie als zytoreduktive Maßnahme durchgeführt. Das Ausmaß der Peritonektomie ist davon abhängig zu machen, dass der verbleibende Tumorrest von einer intraperitonealen Chemotherapie erfolgversprechend zerstört werden kann.(115). Das Ziel des operativen Vorgehens liegt darin, dass der Patient makroskopisch frei von Tumorknoten ist oder das Peritoneum höchsten mit einem geringen Restvolumen belegt ist, wobei die Knoten höchstens eine Größe von 1 bis 2 mm haben dürfen. Die Behandlungsstrategie ist so ausgelegt, dass der Patient geheilt oder effektiv palliativ behandelt wird, wobei das intraoperative oder postoperative Risiko verantwortbar bleiben muss. Peritonektomiemaßnahmen sollten eingesetzt werden, um Carcinomeinlagerungen auf dem parietalen Peritoneum zu resezierten. Elektroevaporative Technik wird mit großer Vorsicht, Sorgfalt eingesetzt, um Karzinomknoten auf der Darmoberflächen zu resezieren. Eine mehr oder weniger umfangreiche Omentektomie ist bei allen Patienten nach Möglichkeit durchzuführen, um die Verteilung der Chemotherapielösung zur Bursa omentalis zu erleichtern. Die Entscheidung für eine Ileostomie ist häufig notwendig, um die Gefahr einer Fistelbildung und einer Nahtinsuffizienz abzuwenden(116). Wenn eine vollständige Gastrektomie durchgeführt wird, kann eine hohe Jejunostomie empfehlenswert sein(117).

1. absolute Indikationen für eine temporäre Ileostomie sind wie folgt.
   1. Extensives Trauma der Dünndarmoberflächen infolge der elektrochirurgischen Entfernung von Tumorknoten
   2. Extensive Colonresektion, so dass eine ileorectale oder colorectale Anastomose notwendig wird.
   3. Vorausgehende Strahlentherapie des Beckens bei einer colorektalen Anastomose.
   4. Zytoreduktion bei bestehender Subileus
   5. Extensive Adhäsiolyse mit der Notwendigkeit von multiplen Darmübernähungen.

1. Relative Indikationen für eine temporäre Ileostomie
   1. 1. Vorausgehende intraperitoneale Chemotherape.
   2. 2. Vorausgehende Strahlentherapie.

Hypertherme intraoperative intraperitoneale Chemotherapie

1. Nach der Abschluß der Resektionsmaßhanmen wird die intraoperative hypertherme Perfusion ausgeführt. Die Rekonstruktion erfolgt nach Beendigung der Perfusion und das Abdomen in der üblichen Weise geschlossen(118).
2. Die intraoperative Hydration des Patienten erfolgt vor Beginn der hyperthermen Perfusion durch eine abgestimmte Volumenexpansion mittels kristalloider und kolloider Lösungen. Desweiteren erfolgt eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Dopamin in niedriger Dosierung (2-5 mcg/kg/min). Es wird versucht die Urinausscheidung während der Perfusion und mindestens noch 1 Stunde danach auf einen Minimalwert von 100 cm³/Stunde zu halten. Falls nötig wird Furosemid 10 bis 20 mg gegeben.
3. Nach der Resektion werden vier 10 mm Unterdruckdrainagen in die vier Abdominalquadranten plaziert. Ein Tenckhoff Katheter wird und nahe des Resektionsbett positioniert; dieser Katheter wird als Zuflussleitung verwendet. Temperaturfühler werden im Abdomen platziert und im oberen, mittleren und unteren Abdomen positioniert, um die intraperitoneale Temperatur während der Perfusion zu kontrollieren. Die Haut wird während der intraperitonealen Chemotherapie mit einem Retraktorsystem nach oben gezogen. Zusätzlich wird ein Rauchabzug unter diesem Instrument angebracht, um damit Dämpfe durch ein Kohlefiltersystem abzusaugen. Nachdem mit der Peritoneal-Dialyselösung der Perfusionskreislauf auf Lecks kontrolliert wurde, werden dem Perfusat die Chemotherapeutika hinzugefügt.
4. Die Perfusion dauert 60 Minuten. Die Perfusion wird mittels Wärmetauscher und Rollenpumpen bei einer Durchflußrate von 1000 ml / Min. sichergestellt. Die In flow - Temperatur liegt bei 45 bis 48 °C. Die Temperatur innerhalb der Abominalhöhle sollte bei 41 bis 43 °C gehalten werden.

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Morbidität

Die Kombination von Chirurgie, Hyperthermie und Chemotherapie ist verbunden mit einer deutlich erhöhten Belastung für den Patienten. Dies ist zum einen begründet in der extensiven und langdauernden chirurgischen Maßnahme, zum anderen in der Toxizität bedingt durch die Zytostatika besonders unter hyperthermen Bedingungen.

Literaturübersicht

Veröffentlichungen der letzten Jahre bestätigen, dass auch in großen Zentren dieses Operationsverfahren mit einem nicht unerheblichen Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen und Komplikationen verbunden ist. Hier eine kurze Liste von wesentlichen Publikationen der vergangenen Jahre.

Risikofaktoren

In 2007 veröffentlichte Elias et al. von der Arbeitsgruppe in Paris / Frankreich eine Phase II - Studie, die versuchte, wichtige Risikofaktoren zu definieren, die mit diesem Operationsverfahren verbunden sind. Anhand von 106 Operationen bei Patienten, die an einem peritoneal metastasierten colorektalen Karzinom erkrankt waren, wurden folgende speziellen Faktoren erkannt, die für ein erhöhtes Risiko der Komplikation prädestinieren:

• Ausdehnung der Peritonealkarzinose
• Anzahl der zu resezierenden Organe
• Dauer der Operation
• Blutverlust

Dabei ist natürlich zu erkennen, dass insbesondere die Ausdehnung der Bauchfellkarzinose der wichtigste Determinant auch für die anderen Faktoren darstellt.

Internationale Befragung / Survey

In einer von unserer Arbeitsgruppe im Jahre 2004 ausgeführten Befragung von 35 internationalen Zentren, die sich seit langer Zeit mit diesem Verfahren beschäftigen, wurde das Risiko dieser Operationstechnik eruiert. Dabei ergaben sich folgende Daten

Strategie zur Reduktions der Komplikationsrate

Gemeinsam mit den Mitarbeitern der Abteilung für onkologische Chirurgie des KKH Hammelburg sowie den leitenden Ärzten der Anästhesie des Hauses eine Strategie entwickelt, um die Belastung, die mit diesem Operationsverfahren kombiniert ist, wesentlich zu reduzieren. Ziel dieser Strategie ist es, die durch die Operation und die Chemotherapie hervorgerufene Inflammations - Reaktion zu minimieren. Mittels eines ineinander greifenden, peri-operativen Management - Program wird die körperliche Belastung für den Patienten und somit auch das Risiko der Entstehung von Nebenwirkungen und Komplikationen wirksam entgegen gewirkt.

Ergebnisse der letzten Jahre

Mit Hilfe dieser Strategie des perioperative Managements war es möglich, die Komplikationsrate wesentlich zu reduzieren. Bei steigender Häufigkeit in der Durchführung dieser Operationen (aktuelle Gesamtzahl 669 / Dezember 2011) konnte eine Nebenwirkungs- und Komplikationsrate erreicht werden, die etwa derjenigen anderer großer, viszeralchirurgischer Eingriffe entspricht.

Hier die Häufigkeit für verschiedene Komplikationen nach 474 ausgeführten Eingriffen :