Onkologie - spezialisierte Tumortherapie

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chirurgische Onkologie - regionale Chemotherapie - Peritonektomie

Leberkrebs

Epidemiologie

Lebertumoren gehören in vielen Gegenden der Welt zu den häufigsten Tumorerkrankungen. Bei den meisten der Lebertumoren handelt es sich um primäre Leberzellkarzinome und Cholangiokarzinome, wohingegen endokrine Tumoren, Hepatoblastome, Gallengangszystadenokarzinome, Angiosarkome, maligne Hämangioendotheliome, Rhabdomyosarkome und primäre Lymphome deutlich seltener sind und meist als Fallstudien veröffentlicht werden. Vor kurzem ist eine umfangreiche Übersicht über Lebertumoren erschienen.

Die Inzidenz primärer Leberzellkarzinome beträgt mindestens 1.000.000 neue Fälle pro Jahr. Die geographische Verteilung ist sehr uneinheitlich und die einzelnen Länder lassen sich nach der Inzidenz der Erkrankung drei großen Gruppen zuordnen. Die höchste Inzidenz findet sich mit 150.000 Fällen pro Jahr in Südost-Asien und den tropischen Gegenden Afrikas. Niedrigere Werte werden für die westliche Welt, Südamerika und Indien genannt, während Japan, der Nahe Osten und die Mittelmeerländer die mittlere Gruppe bilden. Insgesamt stellt das primäre Leberzellkarzinom Schätzungen zufolge die siebthäufigste Krebserkrankung von Männern und die neunthäufigste Krebserkrankung von Frauen dar. In Japan dagegen steht es in der Todesursachenstatistik bei Männern auf Rang drei der Krebserkrankungen, wobei Todesfälle an primären Leberzellkarzinomen in diesem Land tendenziell ständig zunehmen. Die steigende Inzidenz primärer Leberzellkarzinome in den westlichen Ländern ist vermutlich den besseren diagnostischen Möglichkeiten und den Screening Programmen bei Zirrhose-Patienten zuzuschreiben.

Untersuchungen zufolge scheint es keine für Krebserkrankungen der Leber prädispomerenden Rassen zu geben. Die erwähnten Unterschiede in der Inzidenz zwischen den verschiedenen Rassen lassen sich durch eine unterschiedliche Exposition mit bekannten Risikofaktoren wie der HBV- und HCV-Infektion, Aflatoxinen und anderen Chemikalien erklären. Das Gleiche gilt für die beobachteten Unterschiede zwischen Immigranten im Vergleich zur Bevölkerung ihres Herkunftslandes. Es wurde nachgewiesen, dass die Inzidenz des primären Leberzellkarzinoms bei Immigranten aus Ländern mit hoher Prävalenz auf die des Einwanderungslandes abfällt. Das Erkrankungsalter liegt in Gegenden mit hoher Inzidenz niedriger und bei Afrikanern scheint der Tumor in jüngeren Jahren aufzutreten als bei Asiaten. Die höchste Inzidenz des Cholangiokarzinoms findet sich in Südostasien und dort insbesondere in Hongkong und Thailand und hängt mit dem Befall der Leber mit Trematoden wie Clonorchis sinensis und Opisthorchis viverrini zusammen. In westlichen Ländern ist das Cholangiokarzinom viel seltener, zeigt jedoch eine signifikante Häufung bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung oder primär sklerosierender Cholangitis.

Was die selteneren Lebertumoren angeht, so liegen epidemiologische Daten zu Hepatoblastomen vor. Die Mehrzahl dieser Tumoren (90%) treten vor dem 5. Lebensjahr auf und die Erkrankung macht fast 40% aller Lebertumoren in der Kindheit, aber nur 0,2 bis 5,8% aller kindlichen Malignome aus. Es gibt kaum Arbeiten zur Epidemiologie endokriner Lebertumoren.

Natürlicher Erkrankungsverlauf

Über den natürlichen Verlauf unbehandelter Primärtumoren der Leber ist wenig bekannt, da in der Regel irgendeine Behandlung erfolgt. Die Überlebensdaten des primären Leberzellkarzinoms zeigen einen engen Zusammenhang mit der Okuda-Klassifikation. In einer neueren, auf Kreta durchgeführten Studie wurden für die Okuda-Stadien I, II und III bei unbehandelten Patienten mediane Überlebenszeiten von 16,7 bzw. 2 Monaten genannt, was im Einklang mit den Ergebnissen früherer Studien steht. Interessanterweise erwies sich ein positiver HCV-Befund in dieser Studie nicht als Risikofaktor für eine kürzere Überlebenszeit, wohingegen positive Befunde für HBeAg oder Anti-HBc mit 3,8 bzw. 3,4 ein hohes relatives Risiko aufwiesen. Diese Beobachtung weist in die gleiche Richtung wie die Erfahrung aus Japan, wo Krebserkrankungen im Zusammenhang mit HBV eine niedrigere 3-Jahres-Überlebensrate aufweisen als solche im Zusammenhang mit HCV. In unserer Studie zeigte sich eine negative Korrelation zwischen Albuminkonzentration und Mortalität, wobei sich die Hazard-Rate für jeden Anstieg der Proteinkonzentration um 1 Einheit um jeweils 11% verringerte. Der natürliche Verlauf von Lebermetastasen endokriner Tumoren ist weniger gut dokumentiert. In einer neueren Studie an Patienten mit histologisch bestätigten Lebermetastasen derartiger endokriner Tumoren (Gastrinome, Karzinoide, nicht hormonbildende Pankreastumoren und Calcitonin-sezernierende Tumoren) wurde innerhalb von durchschnittlich 11,5 Monaten ein Fortschreiten der Erkrankung um 90% beobachtet. Der natürliche Verlauf von Cholangiokarzinomen geht mit einer düsteren Prognose einher. Die meisten Patienten zeigen eine ständige Verschlechterung und versterben innerhalb weniger Monate nach Diagnosestellung.

Derzeitige Therapieansätze

Bei allen Lebertumoren ist die komplette operative Tumorresektion ohne Zweifel die beste verfügbare Therapiealternative. In einem neueren Bericht zu 532 Zirrhose-Patienten mit primärem Leberzellkarzinom war bei 44,7% der Probanden (238) irgendeine Form der Leberresektion möglich. Die Krankenhausmortalität lag bei 4,6% und Versicherungsstatistiken zufolge betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 41,3%. Einundvierzig Patienten dieser Untersuchung erhielten eine Nierentransplantation. Den erwähnten Statistiken zufolge lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei diesen Patienten bei 58,1°/x. In den meisten Ländern wird die Differentialdiagnose des primären Leberzellkarzinoms zu einem Zeitpunkt gestellt, zu dem der Tumor bereits nicht mehr operabel ist. Eine andere Therapiealternative für Lebertumoren ist die selektive arterielle Embolisation mit Iod-131-Lipiodol oder Lipiodol/Epirubicin. Ein neuerer Bericht nannte mediane 6- und 12-Monats-Überlebensraten von unter 65% bzw. 50% nach Behandlung mit Lipiodol/Epirubicin. Zwölf-Monats-Überlebensraten von über 50% sind nur bei Embolisation im Okuda-Stadium I zu verzeichnen. Darüber hinaus kann es nach mehreren Embolisationen zu einem Arterienverschluss und zum Auftreten kleiner Kollateralarterien kommen, die weitere Versuche der Tumorembolisation erschweren und eine Resistenz des Tumors gegenüber Embolisationen mit fortschreitendem Tümorwachstum unter der Therapie zur Folge haben. Die arterielle Chemoembolisation wurde für die Behandlung von Lebermetastasen endokriner Tumoren sowie primärer Leberzellkarzinome eingesetzt. In einer großen Studie zu Karzinoiden unterzogen sich 40 Patienten mit bipolarer Lebererkrankung einer Primärbehandlung in Form einer Embolisation mit anschließender Octreotid- Verabreichung. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 56% und ging mit einem deutlichen Abfall der 5-Hydroxyindol-Essigsäure-(5-IAA)Spiegel einher.

Eine weitere Therapieform, die beim primären Leberzellkarzinom breiten Einsatz findet, sind perkutane Ethanol-Injektionen, die insbesondere bei Tumoren unter einem Durchmesser von 2-3 cm durchgeführt wurden. Die histologische Untersuchung im Anschluss an die Therapie zeigte, dass die Ethanol-Injektion den Tumor in vielen Fällen vollständig zerstört hatte. Darüber hinaus erzielte diese Therapieform beachtliche langfristige Überlebensraten. In einer Studie an 162 Patienten mit primärem Leberzellkarzinom mit einem einzelnen Knoten wurden 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten von 90, 80 bzw. 63% genannt. In einer anderen Studie aus Italien zu Ethanol-Injektionen bei kleinen Tumoren zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang der Überlebensraten mit der Child-Pugh-Klassifikation. Die 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei Patienten der Klassen Child A, B und C bei 47, 29 bzw. 0%. Vergleichbare Befunde ergaben sich bei 105 westlichen Patienten mit primärem Leberzellkarzinom unter einem Durchmesser von 5 cm, bei denen für Patienten der Klassen Child A und B 5-Jahres-Überlebensraten von insgesamt 32% genannt wurden. Allerdings sind Lokalrezidive häufig, und zwar insbesondere bei Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 3 cm. Unseren Erfahrungen zufolge sind Ethanol-Injektionen darüber hinaus bei größeren Tumoren von begrenztem Wert, und zwar hauptsächlich deshalb, weil der Alkohol aufgrund der guten Vaskularisierung dieser größeren Lebertumoren schnell in das umliegende Leberparenchym diffundiert (unveröffentlichte Beobachtung). Zum Einsatz von Ethanol-Injektionen bei Lebermetastasen und Cholangiokarzinomen liegen weniger Berichte vor. Für diese Tumoren wurden bisher keine langfristigen Überlebensdaten vorgelegt. Untersuchungen einiger dieser Tumoren nach Ethanol-Injektion und späterer operativer Resektion zeigten jedoch ausgeprägte Nekrosen im Bereich von 50 bis 90% des Tumors.

Bei der Behandlung primärer Leberzellkarzinome wurden auch hormonelle Methoden eingesetzt. In einer neueren randomisierten, kontrollierten Studie wurden 80 Patienten mit primärem Leberzellkarzinom in den Okuda-Stadien II und III für eine Behandlung mit Tamoxifen oder einen Therapieverzicht randomisiert. Für die mit Tamoxifen behandelten Patienten wurde eine 1-Jahres-Überlebensrate von 22% und für die unbehandelten Patienten eine Rate von fast 10% genannt. Die Tamoxifen-Therapie ging nur mit geringfügigen Nebenwirkungen einher.

Das Antiandrogen Flutamid hat Untersuchungen zufolge keinen therapeutischen Nutzen beim primären Leberzellkarzinom. Mit dieser Substanz behandelte Patienten wiesen mediane Überlebenszeiten von 2 bis 5 Monaten auf. In einer größeren Studie zu Antiandrogenen an 244 Patienten mit primärem Leberzellkarzinom ergaben sich keine günstigeren Überlebensdaten und die Placebo-Gruppe schien sogar bessere Überlebensraten zu erzielen. Für Cholangiokarzinome ist keine wirksame medikamentöse Behandlung bekannt.

Zwei neuere Studien zu Polychemotherapie-Protokollen beim primären Leberzellkarzinom unterstrichen, dass eine Chemotherapie bei diesem Tumor keinen Erfolg hat. In einer Pilotstudie erhielten 16 Patienten mit fortgeschrittenem primären Leberzellkarzinom und Pfortaderthrombose eine über die Arteria hepatica verabreichte Chemotherapie mit Methotrexat, 5-Fluorouracil, Cisplatin und subkutanes Interferon-a2b. Die mediane Überlebenszeit lag bei nur 7 Monaten. In einer anderen multizentrischen Phase-II Studie aus Italien erhielten 50 Patienten mit primärem Leberzellkarzinom 5-Fluorouracil und hohe Dosen Levofolinsäure und Hydroxyurea. Die mediane Überlebenszeit war mit 5,8 Monaten wiederum enttäuschend und bei vielen Patienten kam es zu einer leichten Leukopenie und Thrombozytopenie.


Literatur:
Übersetzung PDQ-Patienteninformation
Dr. Gustav Quade, Uni Bonn

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